屠呦呦团队发文青蒿素面临耐药挑战？仍是抗疟首选

自2015年屠友友的研究人员获得诺贝尔奖以来，抗疟药青蒿素再次“蹿升”到公众的视野中。40多年来，这种药物拯救了全世界数百万人的生命。

当面临解决耐药性的挑战时，研究人员通过几十年的辛勤工作发现了青蒿素。然而，抗疟药的耐药性是一个反复出现的问题。目前，世界上大约一半的人口仍然面临疟疾风险，90多个国家和地区持续存在疟疾传播。

在这种情况下，涂有友研究小组在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上发表了一篇文章，阐述了青蒿素耐药性的现状及其解决方案。

照片来源:新英格兰医学杂志官方网站截图

基于青蒿素及其衍生物的联合疗法是世界卫生组织推荐的一线抗疟药物疗法。青蒿素可以迅速改善寄生虫血症，其他药物联合使用也可以帮助消除残留在体内的疟原虫。

近年来，湄公河流域的五个国家(柬埔寨、缅甸、泰国、老挝和中国)相继发现使用青蒿琥酯后疟原虫消除率下降的迹象。进一步的研究发现，这些难以破坏的恶性疟原虫K13基因发生了突变。尽管K13基因突变与治疗失败的风险并不完全相关，但带有这种突变的疟原虫仍被定义为“青蒿素耐药性”。在青蒿素综合疗法(ACTs)的标准3天疗程后，感染这种类型疟原虫的患者更有可能复发。

但是中国的临床研究很快带来了新的线索。研究表明，加强青蒿素的剂量可能会解决这个问题。即使在治疗的早期阶段疟原虫的消除很慢，在连续用药7天后，感染仍可有效治愈。

那么，青蒿素清除疟原虫的延迟应该被定义为“耐药性”吗？无论如何，湄公河流域为期三天的治疗已经不再有效，如何应对这一威胁是当务之急。

▲研究员涂有友(照片来源:诺贝尔奖官方网站)

涂有友团队的建议是，在可预见的未来，继续合理和战略性地使用青蒿素联合疗法仍然是最好的，或许也是唯一的解决方案。这主要基于两个考虑。

一个重要的支持证据是，青蒿素的“耐药性”目前表现为疟原虫的消除延迟，没有证据表明完全耐药。延长疗程或调整联合用药方案后，青蒿素仍然有效。例如，甲氟喹与青蒿琥酯联用在甲氟喹加双氢青蒿素效果不理想的一些地区可能非常有效。另一方面，其他有耐药性问题的药物的治愈率正在下降，即使经过一个完整的疗程。这表明疟原虫对青蒿素联合疗法敏感性的降低更多是由于其他成分药物或它们与青蒿素的相互作用，而不是青蒿素本身。

青蒿素的作用机制也证明了这一点。最近的研究表明，青蒿素需要激活铁或血红素，两者在疟原虫滋养体成熟阶段达到最大浓度。一旦被激活，青蒿素可以作用于多种疟原虫蛋白和血红素。这种独特的激活和广泛的靶向机制表明，单一蛋白靶标的突变不太可能引起耐药性。

同时，青蒿素在血液中的半衰期很短，而铁或血红素的浓度在疟原虫的生命周期中波动剧烈。这解释了疟原虫消除延迟的原因，并为解决所谓的“青蒿素耐药性”带来了新的想法。青蒿素具有良好的安全耐受性，在滋养体阶段加强药物剂量是另一个策略。

▲青蒿素来源于植物，是一种有效的抗疟药物(照片来源:诺贝尔奖官方网站)

第二个因素是，我们有没有可以替代青蒿素的药物？尽管新药研发的各个领域在抗疟疾前沿取得了很大进展，但新药的开发仍是一个漫长而艰巨的过程。螺吲哚酮是一种新发现的强效抗疟药。然而，疟原虫中也出现了相关的耐药性突变。因此，新药和现有抗疟药物的联合使用有助于降低耐药性风险，但联合治疗中常用的非青蒿素类药物往往会降低疗效。

开发在有效性、安全性和耐药性风险方面更具优势的下一代药物在短期内仍是一大挑战。同时，青蒿素联合疗法目前价格低廉。因此，涂有友团队指出，经过40年的临床应用，青蒿素仍是抗疟药联合治疗的首选。在赞比亚偏远的村庄，即使是青蒿琥酯栓剂单药疗法也能降低96%的疟疾死亡率。优化目前的治疗组合方案，最大限度地发挥现有抗疟疾武器的潜力，是迫切需要付诸行动的方向。