癌症免疫疗法或可治疗艾滋病

嵌合抗原受体T细胞不仅可以预防艾滋病病毒感染CD4 T细胞，还可以消灭被感染的细胞。资料来源:NIAID/FLICKR

本报讯药物在控制艾滋病病毒(艾滋病病毒)方面效果惊人好，但并非对所有人都有效，也不是没有副作用。这就是为什么一小部分被称为精英控制者的病人长期以来吸引了研究人员——前者的免疫系统可以在几十年内不需要药物的情况下自然抑制艾滋病毒。现在，一个研究小组受到了老鼠实验的启发，希望为艾滋病毒感染者提供专门针对病毒的免疫细胞，从而在临床上创造出精英控制者。

这种免疫策略有一定的风险，但它是基于日益流行的癌症治疗——T细胞被设计成具有一种称为嵌合抗原受体(CAR)的表面蛋白，这种蛋白可以识别肿瘤细胞表面的标记并将其破坏。这种细胞也可以用来识别和清除艾滋病病毒感染的细胞。早在CAR T细胞被证明具有抗癌价值之前，这种方法就已经在艾滋病毒感染者身上进行了测试，但最终以失败告终。

旧金山加利福尼亚大学的艾滋病毒/艾滋病临床医生史蒂文·迪克斯说，该领域希望“将从癌症中获得的知识转移回艾滋病毒，并完成这一循环”

这项新研究是由宾夕法尼亚匹兹堡大学、马里兰州盖瑟斯堡的生物技术公司兰迪根和纽约阿尔伯特·爱因斯坦医学院的研究人员进行的。他们使用了一种比避蚊胺测试更复杂的CAR方法。

干细胞生物学家汉斯-彼得·基姆说:“这非常有希望，而且似乎比以前的尝试更有效。”基姆在华盛顿西雅图的弗雷德·哈钦森癌症研究中心测试了白血病和淋巴瘤患者的CAR T细胞。

在上周发表在《科学转化医学》在线版上的这项新研究中，研究人员对T细胞进行了改造，使其包含编码两种CAR的基因，每一种都针对艾滋病毒表面蛋白的不同部分。研究人员报告说，在体外研究中，这种“双CAR T”细胞可以有效杀死感染各种艾滋病毒变异体的白细胞。

该小组还将抗逆转录病毒抗体T细胞和感染艾滋病毒的人类细胞几乎同时注射到具有“人性化”免疫系统的小鼠脾脏中。(啮齿类动物通常不会感染艾滋病毒)一周后，当研究小组从老鼠的脾脏中提取病毒时，6只老鼠中有5只没有检测到艾滋病毒DNA，它们的平均病毒水平下降了97.5%。

在随后的小鼠实验中，研究小组测试了其他几种不同的CAR T细胞，以寻找最佳的成分组合。他们希望这些汽车T细胞能把更多的人变成精英控制者。随着时间的推移，这些细胞甚至可能治愈艾滋病。

艾伯特·爱因斯坦医学院负责小鼠实验研究的免疫病毒学家哈里斯·戈尔茨坦说，这种“双CAR T”细胞有望克服过去阻碍类似研究的一个问题——这种病毒可以很容易地改变其表面蛋白质的某些区域，并避免识别杀手T细胞。戈尔茨坦指出，通过同时结合蛋白质的多个区域，双重受体方法“使艾滋病病毒更难在结合物周围发生变异”

除了将CAR基因植入杀手T细胞，研究人员还改造了CD4 T细胞。调节免疫反应的CD4细胞是艾滋病毒最喜欢的目标，它们的破坏已经成为艾滋病的标志。

研究人员发现，设计用来携带抗逆转录病毒抗体的CD4细胞对艾滋病毒有很高的抵抗力，这可能是因为抗逆转录病毒抗体T结合物破坏了一个复杂的感染过程，在这个过程中，艾滋病毒首先与CD4受体相连，然后又与第二个受体相连。

然而，在小鼠或试管中起作用的药物可能对人类不起作用，并且CAR T细胞疗法也可能是危险的。基姆说:“我不确定这种疗法是否适合没有恶性肿瘤的病人。”它需要有毒的化学疗法来杀死病人的一些天然T细胞，从而为新的T细胞植入创造“空间”。更重要的是，在一些癌症患者中，CAR T细胞对免疫系统的促进作用如此之大，以至于治疗会损害他们的器官。

迪克希望明年对感染艾滋病毒的卡氏T细胞进行一项小规模研究。这项研究将包括使用抗逆转录病毒药物控制感染的人。停药后，看看注射的抗逆转录病毒抗体T细胞能否抑制体内的艾滋病毒。迪克斯说:“CAR T细胞在癌症治疗方面取得了很大的进展，因此有很大的理由扩大它们在艾滋病治疗方面的应用。”

迪克承认，与没有其他选择的癌症患者相比，接受良好抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒感染者可能更难接受抗逆转录病毒治疗的风险。从积极的一面来看，如果有效，他们可能会长期或永远停止服用抗逆转录病毒药物。如果失败了，他们也可以重新使用药物。迪克认为他会找到愿意冒险的人，即使只是为了进一步研究一个有希望的想法并帮助其他感染病毒的人。(赵茜·Xi)

相关论文信息:https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aav5685

《中国科学日报》(2019-08-13第二版国际版)