陈赛娟院士团队发现白血病的治疗新策略

“不仅有白血病常见的贫血和发热，而且出血倾向也极其明显。病人经常在化疗后出血而死亡。”中国工程院院士、血液学家陈赛娟描述了她职业生涯早期看到的急性早幼粒细胞白血病。急性早幼粒细胞白血病曾是自然病程中最危险的白血病类型。

现在，由女院士领导的瑞金医院基础和临床研究团队几乎完全“制服”了白血病。他们将全反式维甲酸(ATRA)与三氧化二砷(俗称砷)联合用于治疗急性髓细胞白血病，使该疾病成为目前唯一可以治愈的人类急性髓细胞白血病。2016年1月8日，该团队获得国家自然科学奖二等奖。

陈赛娟院士近照(Guangming.com记者濮晓/照片)

古老的毒药“砒霜”已成为治疗急性淋巴细胞白血病的关键药物

中医一直被说成是“以毒攻毒”。砷是一种毒药，也是最古老的药物之一，现在已经成为治疗急性淋巴细胞白血病的灵丹妙药。另一方面，ATRA，一种几乎已经下架的化学品，也因其对急性淋巴细胞白血病的特殊疗效而受到青睐。两种药物联合应用于急性早幼粒细胞白血病，经2年治疗后，急性早幼粒细胞白血病患者5年无病生存率可达90%以上。“白血病的“治愈”标准是无病生存5年，即完全缓解后5年不复发。”陈赛娟说。这一突破性成果现已被国际同行广泛采用，并被称为治疗急性早幼粒细胞白血病的“上海计划”。许多病人看到了生命的希望。

“几年前，我们专门邀请了一批长期存活者回医院复查。”陈赛娟说，“像正常人一样，他们有孩子、工作、家庭和高质量的生活。”说到这里，她的脸上露出了欣慰。回顾团队的初创阶段，陈赛娟满怀激情地说:“当我1989年回到中国时，我经历了从零开始的起起落落。没有实验室，没有分子生物学的实验条件，也没有科学依据。从清洗试管、烧蒸馏水、编写教材和讲义开始，我们一步一步努力，最终建成了细胞遗传学和分子生物学实验室。”目前，陈赛娟领导了一个国际知名的实验和临床血液学研究团队，克服了困难。

陈赛娟队遭遇的三大困难

自2001年以来，陈赛娟团队开始了ATRA+砷联合靶向治疗的研究之路，“并在每一步都付出了巨大的努力”。她说，在这个过程中，他们克服了三个大问题。

20世纪80年代，我国学者用ATRA诱导分化治疗急性早幼粒细胞白血病，临床上取得了90%的缓解率，但其分子机制尚不清楚。“为什么这种药有效？我们认为我们需要澄清事实。”陈赛娟说。回国后的十年间，他们克隆了APL致病基因，证明了APL编码的蛋白质是ATRA的目标，并在PNAS、EMBO、克林顿、血液等国际知名杂志上发表了一系列论文。近年来，他还在《癌细胞》等出版物上发表论文，从全基因组水平阐明ATRA诱导白血病细胞分化的分子机制。"这个领域的国际竞争非常激烈。"陈赛娟说，“由于缺乏机构研究结果，即使有治疗效果，也很难说服人们并引领国际趋势。”

他们遇到的第二个大问题是ATRA治疗缓解后急性早幼粒细胞白血病的复发。仅使用ATRA，绝大多数患者在2年内复发。大约一半的患者在联合化疗后存活了5年，但另一半仍然复发。他们试图用砷作为这些复发患者的二线药物。虽然他们可以再次获得缓解，但最终复发率仍然很高。在大量动物实验和分子药理学研究的基础上，陈赛娟等同事发现砷剂的靶标也是APL致病基因编码的蛋白质，但其位点不同于ATRA。这项工作发表在《科学》杂志上。因此，建议将砷作为一线治疗药物与ATRA联合使用，以达到联合靶向治疗的效果。经过长期艰苦的临床试验，她和她的同事最终形成了一个“上海计划”，可以治愈大多数急性早幼粒细胞白血病患者。

在从基础研究成果向临床研究转化的过程中，陈赛娟的团队也遇到了不小的问题。在研究过程中，存在一些困难，如临床资料不完整，随访期间辍学率高。“一方面，研究人员的水平需要不断提高；另一方面，一些病人由于医疗费用而无法坚持治疗。近年来，随着我国医疗改革的深入、大病保障和基本药物制度的逐步建立，该项目的研究成果终于加速推广。

去年，陈赛娟和他的同事公布了一项全国多中心临床研究的结果:535名原发性急性早幼粒细胞白血病患者接受了这两种药物的协同靶向治疗，5年无病生存率为92.9%。治疗方案的长期安全性也得到了充分证明。

优化医疗秩序，实行分级诊疗。

在法国学习的陈赛娟对中国和法国的医疗服务有着深刻的了解。在采访中，她还谈到了她对提高中国医疗服务水平的想法。“应该说，我国大多数医生都很优秀。然而，为13亿多人服务的200多万名医生，可以说承担了世界上最沉重的医疗负担。”陈赛娟说:“在中国，专科门诊医生通常会为40-50名患者看病半天，但其中一些实际上是老年患者，他们经常回去看病。在我学习和工作的法国巴黎圣路易斯医院，专科门诊病人通常会探访一个病人半小时。沟通更充分。在明确诊断和治疗计划后，他们将尽最大努力接受家庭医生的随访。”与国外安静、干净、有序的医疗环境相比，我们的医院就像一个“嘈杂的菜市场”。

陈赛娟指出，*应大力发展医疗服务，充分发挥大型医院和社区医疗机构的作用，特别强调加强家庭医生制度。明确各级医疗机构的任务，优化医疗秩序，实行分级治疗，使医患双方都比较满意。

现在，陈赛娟的瑞金团队正在努力将APL联合靶向治疗的理念进一步扩展到其他类型的白血病，以惠及更多的患者。谈到她今天最大的愿望，她停下来说，“我不知道我是否能看到我生命中第二种白血病或实体瘤的基本治疗方法。”