糖丸背后的真故事 只有科学，没有悲情

顾

1961年，顾向总理报告

■唐国兴刘晶

编者按

被网民亲切地称为“糖丸爷爷”的顾去世，许多媒体写文章纪念。许多媒体对顾团队在研发糖丸临床检查阶段的故事描述如下:

“为了孩子，他选择了豁出去！历经千辛万苦，第一批脊髓灰质炎疫苗终于生产出来，并在猴子身上成功测试。然而，问题出现了。在猴子身上成功的实验并不意味着在人类身上成功的实验。我该怎么办？顾毅然喝下了第一瓶疫苗。顾是真的在尝试生活。一旦疫苗失败，顾只有两种办法等待，要么瘫痪，要么终身死亡。幸运的是，他设法熬过了这一关。十天之后，药检人员安然无恙。成年后，还有孩子。对成人有效，但对儿童不一定有效。顾眼泪汪汪地给了他的孩子中国第一批脊髓灰质炎疫苗。经过10天非人的折磨，这个孩子没事了，实验成功了。中国脊髓灰质炎疫苗的第一阶段人体试验就是以这种方式进行的，因此是成功的。他们正在尝试生活。”

这些描述不仅耸人听闻，但在某种程度上夸大了事实。原中国医学科学院北京协和医科大学宣传部部长、中国老年科学家学术成长数据采集项目顾采集组组长在接受《中国科学日报》采访时表示，顾和他的团队对糖丸进入最终临床检验阶段的安全性充满信心。当然，如果没有风险，他们为什么还要做这个实验？顾对说，“我自己的孩子不吃，让别的孩子吃，这很不大方。”没有个人媒体宣传的瘫痪或死亡的风险，更不用说不人道的痛苦了。

糖丸疫苗的研制过程凝聚了许多单位和许多人的努力和努力。当收集小组采访顾时，他多次表示，糖丸疫苗的问世是许多人共同努力的结果。

这一次，本报的编辑邀请刘晶和唐国兴来阐述糖丸开发背后的“真实故事”。一是要进行彻底的改革，二是要向消灭“脊髓灰质炎”的顾小组致敬。

在传染病高发季节，医院的疫苗接种室总是阴沉沉的。父母用胡萝卜和大棒哄他们的孩子接种疫苗。然而，如果你问1960年代后出生的人他们接种“脊髓灰质炎”疫苗的童年经历，他们肯定会留下“甜蜜”的记忆:幼儿园的孩子们排队，医生给他们一个接一个喂糖丸。即使疫苗已经“完成”，也是如此。

然而，即使所有的动物实验都合格，在准备好“小儿麻痹症”活疫苗糖丸之后，在临床检查阶段的最终人体检查检查点仍然存在风险的可能性。谁是临床检查的孩子？“脊髓灰质炎”活疫苗研制组组长顾带了他的儿子小董来。他的想法简单而无畏:我自己的孩子不吃，让其他孩子吃，这不是很慷慨。

在有风险的时候接受预约

2000年10月29日，日本京都。世界卫生组织西太平洋地区消灭脊髓灰质炎确认委员会召开会议，正式宣布世界卫生组织西太平洋地区没有脊灰病毒野生株。中国只是该地区37个国家和地区之一。

时间可以追溯到43年前的1957年。南宁的夏天非常热，但是孩子们的父母让他们的孩子待在室内，并关上门窗。在外面，一种叫做“脊髓灰质炎”的病毒性疾病正在蔓延。这种疾病，通常被称为脊髓灰质炎，会使人害怕，并导致儿童死亡或残疾。这种病毒破坏了腰部脊髓，从跛行到瘫痪不等。如果病毒侵入颈椎，手不能动。更严重的是侵犯了延髓，病毒损害了呼吸中枢神经，孩子会因为不能自主呼吸而死亡。

今年7月的一天，顾接到的紧急通知，要他去见当时的卫生部副部长崔怡田。当时，他刚刚获得苏联医学科学院的副博士学位，不到两年前就回国了。他和他的实验室同事在北京北郊的小汤山全力进行日本脑炎的研究。崔部长见到顾时，忘了问候，开门见山地说:一是放下脑炎的研究，搞脊髓灰质炎的防治。

当时，“小儿麻痹症”在上海非常猖獗。除了病毒的威胁性爆发，大部分病例都被误诊了。作为一个诊断病例，1930年联合医学院的谢绍文教授报道了中国首例脊髓灰质炎病例。后来有一些报告，所有这些都是零星的临床病例，但没有病因学的证据。

顾认为，为了控制病情，首先要做的就是建立病毒分离和分型的方法。

面对危险接受命令。顾带领实验组到上海市传染病医院和儿童医院寻找临床病例。从临床确诊和疑似脊髓灰质炎的住院儿童中收集了726份粪便样本，其中344份从病毒中分离。在344份标本中，281份被确认为“脊髓灰质炎”，63份被确认为非脊髓灰质炎，属于日本脑炎或脑膜炎等。他们通过猴肾单层上皮细胞培养分离出140株病毒。在最终确定后，已经确定了116种“脊髓灰质炎”病毒。在116株病毒中，ⅰ型病毒97株，占83.6%。ⅱ型15株，占12.9%；ⅲ型4株，占3.5%。

此后，我国建立了“脊髓灰质炎”病毒的分离和分型方法，并首次用病毒学和血清学方法证明“脊髓灰质炎”在我国的流行主要为ⅰ型

死疫苗还是活疫苗

1959年3月，春天很冷。受卫生部医学科学院的委托，顾启程前往苏联学习“脊髓灰质炎”死疫苗的生产技术。在祖国西南的昆明，“脊髓灰质炎”死亡疫苗生产基地已经紧急启动。陪同访问的有中国医学科学院病毒学研究室的董德祥、卫生部生物制品研究所的温仲泉、卫生部生物制品研究所的江。为了确保任务的顺利完成，每个人在此行前都有明确的任务分工:董德祥侧重于病毒分离，文仲泉侧重于组织培养，蒋侧重于疫苗生产技术，顾侧重于总量。他们应该学会在短时间内掌握全套“脊髓灰质炎”死疫苗生产技术。到达莫斯科后，苏联卫生部将他们安置在俄罗斯联邦疫苗和血清学研究所，该研究所正在开发一种“脊髓灰质炎”死疫苗。

疫苗制备的原理很容易理解，但是顺利生产是非常困难的:要生产死疫苗，首先需要培养“脊髓灰质炎”病毒。培养病毒后，用福尔马林杀死它，然后经过一系列处理，培养的疫苗就是“死疫苗”。在生产过程中，需要一种叫做199的培养液，其中含有几十种氨基酸和小牛血清，以及其他成分，这些都非常复杂和昂贵。

在澄清生产过程后，顾敏锐地发现，这种死疫苗不适合中国国情。因为过程复杂，实施复杂，特别是昂贵的价格不能满足国家的需求！

首先，注射一针死疫苗要花费几十美元，而不是一针，它需要连续注射三针，每隔一段时间注射第四针。不仅新生儿应该接种疫苗，所有7岁以下的易感人群也应该接种疫苗。中国需要数亿儿童接种疫苗，这超出了国家的财力。第二，给儿童注射疫苗涉及安全和其他问题，需要训练一支庞大的专业防疫队伍，这不符合国情。第三，从专业技术分析来看，虽然死疫苗可以降低发病率，但控制“脊髓灰质炎”疫情的效果并不十分令人满意。主要原因是死疫苗只能产生体液免疫，而肠道对“脊髓灰质炎”病毒仍然敏感，因此它不能阻止野生“脊髓灰质炎”病毒在人群中的传播。在“脊髓灰质炎”的防御中，第一道防线在肠道，第二道防线在血液中。因为病毒首先通过口腔进入肠道繁殖，然后通过淋巴管进入血液，然后到达神经组织。如果疫苗质量差，注射次数不够，血液中的抗体维持时间短，那么疫苗仍有可能被感染并引起流行。美国、匈牙利、加拿大、以色列和其他国家的观察材料证实了这一情况。

顾明白，学习死疫苗技术是没有用的。正当他陷入沮丧和困境时，机会出乎意料地来了。

一天，顾在病毒性脑炎研究所偶然遇到一位苏联同学。他从老同学那里得知，美国有三个研究小组在研究减毒活疫苗。三组方法不同。其中，萨宾在利用组织培养技术作为降低毒性的手段方面取得了巨大的进展。从1953年到1956年，萨宾用9000只猴子和150只黑猩猩进行了这项研究，并最终制造了一小批试验疫苗。他在133名成年志愿者身上成功地试用了这种方法，然后将其分发给世界著名的“脊髓灰质炎”实验室进行合作。老同学还告诉他，苏联和美国有一个技术协议，双方正在共同研究脊髓灰质炎活疫苗，也称为减毒活疫苗。

顾周放的眼睛亮了。他研究和工作的研究所正在开发一种“脊髓灰质炎”活疫苗。那我必须了解“脊髓灰质炎”活疫苗的情况。

就像一个虚构的故事，第二次机会又一次青睐顾。顾在苏联期间，代表中国参加了一个关于脊髓灰质炎疫苗的国际学术会议。这是一次真正的国际会议。来自世界各地的著名学者聚集在一起。他们激烈地争论着。两党激烈争论。

出于安全考虑，一些学者主张使用死疫苗。他们认为不能使用活疫苗，一些学者特别强调不能使用活疫苗的原因是它的毒性可能会退化。给孩子食物后，他必须排泄它，它就会扩散。疫苗病毒的毒性在传播过程中是否会恢复是争论中最尖锐的问题。提倡活疫苗的学者说，活疫苗的肠道可以免疫，所以免疫非常彻底。

双方都有自己的论点，但都不能说服对方。偏爱活疫苗的顾最关心的是活疫苗的返祖现象是理论问题还是实践问题，以及如何消除活疫苗的弊端。

会后，顾拿着厚厚的会议文件，反复思考了一遍。最后，他下定决心建议国家取消死疫苗计划，选择活疫苗的技术路线。

经过努力，1959年6月，卫生部颁布了《脊髓灰质炎活疫苗大规模试验计划(草案)》。顾欣慰的是，活疫苗的技术路线终于确定了。他和他的团队已经将工作重点转移到了活疫苗上，每个人都尽了最大努力努力学习，心中只有一个想法——让活疫苗尽快在中国生根，让祖国的花朵不再枯萎。

让我的孩子先吃饭

1960年，春节。在医学科学院等科研机构和成都生物制品研究所等生产机构的积极配合下，由顾领导的中试生产团队在北京生物制品研究所生产了我国第一批500万株脊髓灰质炎活疫苗。

减毒活疫苗不能在生产后立即使用，必须经过严格甚至苛刻的逐层验证。所有的测试在被全国的孩子使用之前都是合格的。即使有一项测试不符合标准，也不允许出厂。

参考苏联活疫苗验证流程，顾带领大家制定了近20个验证项目及相应标准。要严格控制“脊髓灰质炎”活疫苗病毒的含量，绝对保证活疫苗不含其他混合病毒和细菌。他们得到了实验动物部门的全力支持。验证所需的恒河猴都不到2岁，以模拟学龄前儿童的身体特征。将活疫苗注射入猴脑和脊髓是一项关键的毒理学实验，不仅可以验证活疫苗的单位病毒含量是否合格，还可以发现不良反应。

在所有的通行证都被签署和通过后，他们还必须通过临床试验的三个阶段。这是最后一关，但必须由人来检验。准确地说，它必须由学龄前儿童来测试。

中国生产的第一批500万枚脊髓灰质炎活疫苗还没有达到临床检验的最终水平。考试需要大约10名学龄前儿童。我们应该用谁？

"我是组长，我带头."顾当时带了他唯一的孩子。“我们的小东西还不到一岁。它是合格的。你还想加入谁？”

后来，实验室里的五六个同事的孩子都参加了实验，很快他们的人数就加在一起了。当然，如果根本没有风险，为什么还要做测试？因此，顾并没有告诉妻子关于在考试中抱着小董的事。后来她才发现，顾并没有责怪。顾认为，让自己的孩子不吃饭，让别人吃饭，是很不大方的。

减毒活疫苗真的很简单，服用也很快。儿童可以蘸一次馒头或饼干，不需要消毒和注射，也不需要连续多次。服用后观察一个月，集中在第一周和第二周。当时是6月和7月，“小儿麻痹症”的高峰期是6月至9月。那时候，顾还在为在流行季节做这个安全测试感到不安和担心。万一发生了呢？因此，在考试前，他特别强调:我们都要提前测试孩子，看看孩子做的测试是否不合格。对测试和孩子负责。进行第一阶段临床试验的儿童必须首先没有感染“脊髓灰质炎”病毒，并且血液中没有“脊髓灰质炎”病毒抗体。只能选择综合抗体阴性的儿童。除了常规的身体检查，儿童应该是健康的，没有疾病。

一个月过去了，孩子们都很好，没有发烧，没有任何症状，并且都平安无事。临床试验的第一阶段顺利通过。很快，顾就把接种疫苗的情况向卫生部汇报了。在部长面前，他说:“我们成年人吃它没有问题，孩子们吃它也没有问题。临床试验证明它是安全的。”

临床试验的第二阶段有更多的儿童在没有动员的情况下进行尝试。关注他们的抗体增长和其他指标的变化。我仍然没有症状，安全地来到这里。诊所的第二阶段也顺利通过。

第三阶段更加困难，因为第三阶段的临床试验应该表明疫苗具有真正的流行病学效果。前面是安全效果和免疫效果，这表明抗体增加了，孩子可以安全地吃它。然而，这种疾病的发病率是以十万分之几来衡量的，很少有人能看到流行病学的效果。因此，必须有足够数量的儿童参与，以证明这种活疫苗的效力。

由于一期和二期临床试验结果的不确定性以及处于“脊髓灰质炎”流行期，决定在试验和预防并重的理念下，在北京等11个城市开展三期临床试验。在流行病季节测试和最终统计结果之后，估计将有400万个活疫苗投入使用，7岁以下的儿童将接种疫苗。

很快，好消息从全国各地传来，第一场战斗胜利了。

糖丸会变干的

液体减毒活疫苗在使用前需要稀释、保存、低温运输等必要条件，非常不便于大规模使用。如果不保存，故障事故会立即发生，浪费会时有发生。当顾得知国外有活疫苗糖丸时，他立即建议时任中国医学科学院副院长的沈启珍推出固体糖丸。在沈启珍的支持下，顾带领董德言、温仲泉与上海新沂制药厂的技术人员共同努力，通过反复试验，解决了配方、冷加工工艺、糖丸中病毒疫苗的一致性、检测方法等技术问题。试验表明，糖丸疫苗在不同温度下的储存时间明显长于液体疫苗，免疫效果与液体剂型完全一致，无任何不良反应。糖丸型“脊髓灰质炎”疫苗的成功试制，为活疫苗的大规模使用和在边远地区的推广创造了条件。

1962年底，北京、上海和云南的315万人接受了活疫苗的检验，并于1963年将其引入主要城市。两年的实践证明，它具有明显的流行病学效果。例如，在上海，1962年和1963年超过90%的5岁以下儿童接种了三种类型的糖丸疫苗，这两年的“脊髓灰质炎”疫情得到了完全控制。城市地区的脊髓灰质炎发病率从1959年的41.7/10万下降到1.5/10万，下降了96.4%。

糖丸活疫苗研制成功并在全国推广后，为控制脊髓灰质炎疫情奠定了物质基础。1964年以前，由于疫苗数量有限，它们只能在大城市使用。然而，如果不在中小城市和广大农村地区普及，小儿麻痹症在该国的流行就无法得到有效控制。1963年12月，医学生物学研究所提出扩大生产。经中国医学科学院同意和卫生部批准，1964年1月，国家下达了每年生产6000万剂糖丸疫苗的任务。这个产量是过去的四倍。

自1964年以来，糖丸疫苗的大规模生产已经具备了向全国广大城乡地区方便使用和供应的能力。中国已进入脊髓灰质炎疫情综合控制的历史阶段。据1972年至1975年的统计，四年间，三种疫苗各有4亿多份分发给全国，其中80 ~ 90%用于小城镇和农村。

1975年，二价混合二型+三型疫苗由最初的二型和三型糖丸疫苗发展而来，然后三价混合型糖丸疫苗发展而来。试验证明，当同时接种一、二、三类活疫苗，疫苗病毒在人体肠道内繁殖时，二类病毒会干扰一、三类病毒，影响免疫效果。为此，加强了对疫苗中各种病毒的剂量比与免疫效果之间关系的研究。最后，在1985年，探索了最佳配比方案，并研制出了ⅰ+ⅱ+ⅲ型三价糖丸疫苗。接种疫苗后免疫效果非常好。

多价糖丸的验证方法在世界上尚无先例。通过努力工作，生物研究所的研究人员已经在中国建立了自己的验证方法。验证室还对多价糖丸的病毒滴度和病毒含量进行了验证实验。通过考试后，多价疫苗开始供应给全国。

三价糖丸疫苗的成功开发，不仅解决了半成品疫苗病毒液的供应问题，而且提高了工作效率，降低了成本，使用更加方便。1986年在全国推广应用后，为中国彻底消灭脊髓灰质炎提供了最强有力的武器。

(刘晶曾任中国医学科学院北京协和医科大学党委宣传部部长，唐国兴曾任北京协和医科大学视听电子出版社编辑)

《中国科学报》(2018-016，第5版)