细胞放大镜： 剥开癌细胞的“画皮”

最近，一系列公众人物突然死于癌症，这使人们感到遗憾，并引起激烈的讨论:我们如何能更早发现癌症，以获得早期治疗的机会？

根据《全球癌症报告》，预计2018年全球将出现1810万新癌症病例和960万死亡病例。在中国，癌症已经成为中国城市居民的头号杀手。目前，中国的癌症发病率接近世界平均水平，但死亡率高于世界水平。世界卫生组织专家认为，早期诊断和治疗是关键。

最近，中国科学院院士和南京大学化学与化学工程学院陈洪渊教授的团队率先在纳秒和纳米尺度上分析了单个活细胞中生物分子的化学反应过程，能够准确测量单个细胞中分子的动态变化。换句话说，它有望检测出早期的病理细胞，并剥去癌细胞的“画皮”，从而帮助临床医生进行诊断和治疗。相关研究已在一系列国际一流出版物上发表，如《美国科学院学报》。

“看穿”细胞内分子的微妙变化

如果将人体内的细胞与广场上的许多人相比，它们表面上看起来都很正常，但有些细胞已经改变了他们的心，就像一群“渗透者”。一旦时机成熟，他们就会兴风作浪。

癌症和其他疾病在早期，人体不会有任何症状，如果按照一般的检测手段，相当于从外观的角度，透视或放大人体组织和器官，很难“看穿”细胞内分子的细微变化。

一直以来，科学家们都在努力寻找早期识别这些“渗透者”的有效方法。自20世纪80年代以来，依靠科学仪器准确检测细胞中分子的变化，用化学分析方法获得判断结果，逐渐成为一种全新的检测方法。

“就像一个人一样，我们不仅需要知道他的外貌、身高和体重，还需要知道他的性格。”该研究小组的主要成员之一、南京大学的蒋教授做了一个类比。

“人是由细胞组成的，有复杂的变化。我们希望从源头上研究细胞中的各种化学反应。”陈洪渊说癌细胞擅长伪装自己。该仪器能有效识别细胞病变早期的正常细胞和病变细胞，做出一些有价值的判断。

这种方法的基本原理是使用纳米大小的探针穿透单个活细胞，并使用探针表面的标识符或检测试剂来寻找特定的分子，“就像在一群人中寻找穿着红色衣服的人，”约翰逊说。

在南京大学生命分析化学国家重点实验室，《科技日报》记者看到，这个“单细胞高时空分辨率分子动力学分析系统”由多个分析模块组成，占据了整个实验室约120平方米。“我们的测量系统可以通过全面的电化学、光学和质谱检测方法来检测细胞中的化学变化。你可以把它想象成一个“化学显微镜”和一个“细胞放大镜”，可以用分子标记不同的细胞。”陈洪渊说，我们应该想尽一切办法从实验结果中剥离癌细胞的“画皮”，以帮助临床医生进行诊断和治疗。

十亿分之一的水珠流过纳米管。

科学研究发现，任何物质都是由微小粒子和分子组成的，细胞也不例外。这些微小颗粒被分成细胞器、小泡和分子。其中，细胞器的化学变化控制着细胞的许多活动。

一般来说，细胞的平均直径在10-30微米之间，而细胞器的直径只有50-100纳米。可以说，在如此小的范围内检测其中所含分子的化学反应是极其困难的。

“我们设计的纳米探针将根据不同的检测目标，在探针上修饰不同的识别符，可以对某些分子进行特征性识别。”陈洪渊说，这可以在探测到的间隔中获得更详细的分子信息。

为了实现复杂生物分子的检测，研究者将相应的检测试剂输送到细胞中。准确、定量地将物质输送到如此狭窄的细胞空间是一个难题，以前没有成熟的技术可供参考。

经过多次讨论，项目组利用“溶液在电场作用下可以在纳米管中流动”的原理，通过探针将这些试剂定向输送到细胞中的指定位置。

由于输送溶液的体积只是“飙升”，即只有一滴水的十亿分之一，应该使用什么电压？如何观察如此微小的水滴？在设计实验方案的基础上，研究团队查阅了大量的数据，经过反复实验，最终获得了从纳米毛细管中准确排出的液体。在此基础上，进一步优化实验参数，使其在分析过程中不会干扰细胞自身的活性。

这相当于在细胞中做化学实验。

目前，国际相关检测通常以200纳米的分辨率实现观测。然而，陈洪渊团队已经实现了对50纳米分子化学反应的分析。

“我们已经成功地将‘飙升’量的分析溶液运送到目标区域，并且是世界上第一个在单个细胞器中实现蛋白质活性定量电化学分析的公司。”蒋说，这项研究的进展在于提高了单细胞分析的空间识别能力。这就像拍一张照片，得到512×512像素。现在，一种可以获得更高像素(如2048×2048)的工具已经发明出来，并且可以看得更清楚。

20世纪80年代，陈洪渊开始探索生命分析的时间和空间分辨率的方法、技术和设备。进入21世纪后，他的团队在前人的基础上开始检测分子含量及其在生命活动过程中的变化，从而开辟了生命分析化学研究的新领域。

"细胞是一个小宇宙."在普通人的眼里，细胞小到极点，宇宙大到极点。在陈洪渊看来，小和大是辩证的概念。当细胞被认为是一件大事时，所有的宏工具都可以应用于它。所需要的只是使工具变小以匹配细胞。

目前，人类对细胞分子的检测方法也越来越丰富。除了这种“单细胞高时空分辨率分子动力学分析系统”，还有一种超分辨率显微镜也取得了很大进展。

“两者都能区分好细胞和坏细胞。细胞中的分子信息包括物理信息(如分布和含量)和化学信息(如氧化/还原活性和动力学参数等)。)，这是评估细胞的重要参数。超分辨率显微镜是基于荧光或其他光学检测方法。它主要读取生物分子的分布和含量等物理信息。它的空间分辨率已经达到10纳米。我们仪器的特点是获取细胞中分子的化学信息。同时，我们整合了电化学、光学和质谱信息，获得的信息将比超分辨率显微镜更加丰富。”陈洪渊说，我们的仪器和超分辨率显微镜各有优势，互为补充。

目前，陈洪渊团队的研究还在不断探索中。据介绍，该团队目前正在研究一种分子测量系统，通过仪器获取单个活细胞中各种“标志物”的动态变化，从而实现单个循环肿瘤细胞中各种癌症“标志物”的检测，解决目前单个“标志物”可信度低的问题。