解密艾滋病病毒的“黑匣子”

最新的研究指出了促进疫苗和治疗方法发展的途径。

资料来源:布伦南·林斯利/美联社照片

尽管艾滋病研究人员在过去的30年里做出了巨大的努力，但是他们还没有开发出这种疾病的疫苗或治疗方法。然而，他们在猴子实验中取得了进展。最近，在美国最大的年度艾滋病会议上报道的两项研究引起了轰动。

一些艾滋病疫苗已经在猴子模型中取得了一定程度的成功，猴子模型通常使用SIV病毒，这是导致恒河猴艾滋病的艾滋病病毒的近亲。一种疫苗长期以来看起来不同。它是由路易斯·皮克和俄勒冈健康与科学大学疫苗和基因治疗研究所的同事设计的。疫苗将SIV基因植入无害的特洛伊病毒。皮克的团队将疫苗注射到200多只猴子身上，并通过注射一种严重的SIV病毒来“挑战”它们。总的来说，55%的动物暂时被感染，然后他们将在几年内完全控制病毒，甚至消灭病毒。然而，仍然有两个顽固的问题:皮克和他的同事仍然需要确定免疫反应，这解释了疫苗的成功；同时，他们也不能解释为什么疫苗经常失败。

在这次关于逆转录病毒和机会性感染的会议上，西雅图华盛顿大学的免疫学家迈克尔·盖尔描述了他的团队如何通过宏观观察受保护和未受保护动物的活性基因来探索这些问题。具体来说，研究人员分析并比较了两组动物增加或减少的基因簇。这些细胞群控制各种白细胞介素(在免疫细胞间传递信息的生化物质)、细胞生长和炎症的产生。第三天，他们深入研究了两组中234个不同表达水平的基因，发现只有通过观察这些基因，他们才能以91%的准确率预测疫苗注射是否能保护动物。"这是整个会议中最有趣的话题。"意大利米兰大学的免疫学家马里奥·克莱里齐说。

皮克说，这些发现提供了一种调整疫苗的新方法。“显然，疫苗在抓痒。关键问题是通过某种渠道使效果更强。”他说，例如，这些基因共同控制着香精-10的生产，香精-10在受保护的动物中会变得更高。"如果这个信号变得至关重要，我可以操纵它."他说。皮克在加州旧金山共同创建了威尔生物技术公司，该公司计划明年开始在人体上测试疫苗。

在治疗前，免疫学家丹·巴鲁赫，波士顿哈佛医学院贝丝·伊斯雷尔女执事医学中心病毒学和疫苗研究中心主任，使用了几乎所有的方法来锁定病毒。他的团队首先让44只猴子感染了SIV病毒和艾滋病病毒的混合病毒。一周后，科学家开始用抗逆转录病毒药物治疗所有动物两年。在所有44只猴子中，病毒在标准血液测试中被降低到无法检测的水平。研究人员随后将这些动物分成四组，要么不注射任何东西(对照组)，要么给它们注射有效的艾滋病病毒抗体，要么给它们注射一种能结合Toll样受体7(TLR7)的药物——一种抑制先天免疫系统细胞的药物，或者在它们的抗体中加入TLR7。16周后，他们停止了所有抗逆转录病毒疗法。

在人们使用抗逆转录病毒药物来控制艾滋病毒，直到研究人员在他们的血液或组织中找不到病毒为止，通常在停药后几周内，艾滋病毒就会复发。这正是对照组中11只动物的情况。在接受TLR7药物或抗体的22只猴子中，有20只不能继续抑制SHIV。在接受抗体加TLR药物的组中，11只猴子中有5只在6个月后没有看到SHIV复发(实验仍在进行中)，而其他猴子的艾滋病毒水平较低。"这项概念性研究的初步证据让我们深受鼓舞。"巴鲁赫说。

治疗艾滋病毒感染的一个关键障碍是，即使人们的病毒水平无法检测，仍有一个细胞库带有标记为“潜伏”病毒的DNA染色体，这将不会产生后代，从而避免被免疫系统雷达检测到，但它会突然运行并造成混乱。早期的猴子研究表明，TLR7药物可以“休克”新感染的细胞，防止它们产生病毒，并使它们消除。许多团队在猴子和人类身上尝试过“电击致死”实验。"这是第一个证明‘休克疗法’有效的证据."皮克说。

皮克和其他人强调了几个重要的警告。艾滋病毒很有可能会回到五只猴子身上，因为此前被认为治愈的人类患者在停止服用抗逆转录病毒药物两年多后又出现了。在这个实验中，抗逆转录病毒疗法在感染后一周开始，这种快速治疗很少发生在人类患者身上。与SIV在Picker实验中使用的相比，SHIV对猴子来说也更容易自然控制。考虑到这一点，进行SIV研究的马里兰州弗雷德里克国家癌症研究所的杰弗里·里弗森说，这些发现“有趣、令人兴奋，而且具有潜在的重要性”

加州大学旧金山分校的临床医生史蒂文·迪克斯(Steven Deeks)说，他计划在艾滋病毒已被完全抑制多年的患者身上测试一种类似的TLR药物和一种强效抗体的组合。“这里没有明确的机制。作为一名临床医生，我不在乎。”他说，“这就像一个大黑盒:你放一些东西进去，你会得到一些结果。这里的结果是没有病毒。”(冯伟伟)

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