美科学家希望借干细胞靶向药物消灭癌症

罗伯特·温伯格是当今世界上最著名的癌症生物学家之一。他在区分标记癌症发展的基因方面做了开创性的工作。他不时目睹各种癌症疗法带来的希望。“不管怎样，我已经在这个领域工作了40年。但我们过去所做的许多工作已经被证明在临床上毫无用处。”现在他已经70岁了，已经72岁了，并且重新获得了乐观。“这是我第一次真正意识到我能够开发一种或多种有效的代理。这些疗法将真正有益于癌症患者。”他说。

这位麻省理工学院的研究员现在正孤注一掷，把他的一生的荣誉和投资者对他共同创建的一家公司的近2亿美元投资，变成了一个划分癌症治疗的大胆理论。温伯格和其他研究人员认为，含有少量细胞的肿瘤是特殊的，因为它们类似于产生正常组织的干细胞。他们认为，这些能够抵抗化疗并在数月或数年治疗后恢复的癌症种子，可以解释一些人经常经历的悲惨复发。他们的想法是，针对癌症干细胞的这些特殊目标进行治疗可能有助于控制癌症。

位于马萨诸塞州尼德勒姆市的温伯格维拉斯特公司是发起新一轮临床试验以发现该理论是否真的有效的几家公司之一。除了改变癌症治疗的希望，这项研究的财务风险并不大。如果临床试验成功，该领域的另一个领导者OncoMed Pharmaceutical将从主要制药公司获得额外的50亿美元。

然而，正如温伯格和该领域的其他研究人员所承认的，从这些实验中得出明确的结论有许多困难。与其他传统化疗不同，这些受试药物预计不会迅速缩小肿瘤，因为它们旨在杀死产生肿瘤细胞的次级微细胞，并为肿瘤细胞提供营养。因此，不可能直接和局部地确定药物是否以预定的方式起作用。事实上，对于实体肿瘤，研究人员缺乏一种简单有效的方法来检测肿瘤干细胞的数量。

模糊的癌症干细胞

这些努力也面临一些根本性的疑问:许多人仍然不相信癌症干细胞会以不同于其他肿瘤细胞的形式存在，一些人认为这些公司是在炒作，或者至少过分强调它们存在的前提。如果临床实验成功，一些争议将会减少。“为了使干细胞疗法真正有效，我认为所有研究癌症干细胞疗法的研究者无疑都有相应的责任。”密歇根州立大学的安·阿伯说。

癌症干细胞模型出现于20世纪90年代中期，当时加拿大多伦多大学的细胞生物学家约翰·迪克(John Dick)报告说，他的研究小组从白血病患者的血液中分离出稀有细胞，这可能在癌症中发挥关键作用。尽管这些病人血液中的白细胞被扭曲，但只有少数人的血液在被注射到老鼠体内后会产生新的白血病。与成熟的红细胞不同，这些细胞看起来像是正常成人红细胞的误导版本。像正常的干细胞一样，癌症干细胞携带不同的表面蛋白，并且是可再生的:它们可以分离并产生一个常规的癌细胞和一个新的干细胞。

其他研究小组也报告说，在实体肿瘤中发现了明显的癌症干细胞，如乳腺癌、结肠癌、脑癌和胰腺癌。迪克和其他研究人员说，这些细胞可能构成大多数实体肿瘤的1%~3%，并且已经避免了化疗和放疗，部分原因是大多数选择性治疗会快速杀死分离的细胞，而癌症干细胞的生长速度比其他良性细胞慢。潜伏期过后，这些癌症干细胞将会再生原肿瘤或转移到其他器官。

然而，这些研究也有问题。科学家通常通过区分具有特定表面蛋白的细胞来从实体肿瘤中选择癌症干细胞，这被认为是干细胞的标志。然而，事实证明，并不是所有的肿瘤产生细胞都携带这种标记，构成大多数肿瘤的其他细胞有时也携带这种表面蛋白。马里兰州巴尔的摩市约翰·霍普金斯大学的癌症干细胞研究员威廉·松井说，依赖这些标记会“误导”。

自21世纪第一个十年结束以来，对癌症干细胞研究的热情刺激了国家癌症研究所和其他大公司开展小规模药物安全测试，旨在标记干细胞的活跃通道。这里的靶通道是那些被称为“音速小子因子”的基因和notch家族基因控制的通道，notch家族基因以形成胚胎发育而闻名。

现在已经完成的第一批药物试验的结果令人沮丧。松井说，这些药物经常产生许多副作用，主要是因为它们损害正常的干细胞，例如那些需要再生肠壁的干细胞。即使这些副作用可以控制，对于大多数癌症来说，这些药物在大规模研究中没有显示出任何有效的迹象。

新药“在地平线上”

刺猬抑制剂中的一种确实在市场上:它被称为Erivedge。然而，它只允许用于基底细胞癌，最常见的皮肤癌，其中毛茛标记所有良性细胞扭曲的通道。因此，还不清楚这种药物是否真的能通过在罕见的癌症干细胞中的积累发挥作用。

尽管早期的研究失败了，但一些化合物在初步测试中仍显示出充分的前景，药物研究人员正在将它们推向更大规模的能效实验。Wicha是OncoMed的联合创始人，也是几家公司的顾问，他也瞄准了癌症干细胞。他们已经统计了60多个大学和公司正在进行的实验，包括测试抗体或针对小分子癌症干细胞的研究。大多数实验都是为了测试安全性，同时寻找能源效率的迹象。但其中一些是更高级的第二阶段试验，病人被随机分配服用实验药物、常规药物或安慰剂，这是一种确定新药是否有效的经典方法。

靶向notch蛋白通道的单克隆抗体Tarextumab是由OncoMed开发的最新药物之一。在2014年的一次会议上，该公司表示，29名患者中83%的肿瘤在8周至1年的治疗后得到稳定或减少，这是一项两种类型的常规药物安全性实验，联合使用了他汀类药物和胰腺癌(一种传统化疗难以奏效的癌症)。去年，美国癌症研究中心在胰腺癌和肺癌患者中开始了更大规模的抗结核药物ii期试验。该公司表示，tarextumab和其他正在研发的药物似乎不仅通过杀死癌症干细胞，还通过将它们推入各种可以通过化疗消除的肿瘤细胞中来发挥作用。

维拉斯特的策略是测试已批准的药物和其他化学物质粘附斑块激酶(FAK)的能力，这是一种帮助肿瘤细胞相互粘附并保持肿瘤干细胞存活的酶。温伯格认为，如果FAK在体内被阻断，癌症干细胞可以被直接杀死，并且在主要肿瘤中的少量癌症干细胞可以通过血流防止转移。

该公司的第一个候选FAK抑制剂，一种家畜抗生素，在临床试验中被证明无效。然而，根据对10名间皮瘤患者的前部和后部组织切片的检查，这些患者被要求在肿瘤切除前连续两周每天服用另一种称为污损替尼的FAK抑制剂。Verastem说，在这些安全性研究中，患者的肿瘤没有任何生长，在两个病例中，患者的肿瘤意外缩小，公司仍在寻找原因。丑化尼目前正处于实验的第二阶段。实验参与者包括肺癌患者和间皮瘤患者，他们对传统化疗有反应，以防止癌症复发。

癌症干细胞药物的希望渺茫

然而，一些科学家对这些新药并不乐观。哈佛大学的癌症生物学家William Kaelin说，虽然这些细胞存在于小型和有限类型的实体肿瘤中，但他不认为肿瘤可以通过不同的方式抵抗化疗。他说，这种方法误导人们相信“如果癌症干细胞被杀死，癌症就能被成功治疗”

即使实验结果令人鼓舞，也不容易证明这些实验药物的能效。一方面，许多实验将针对癌症干细胞的药物与越来越多的传统癌症疗法结合起来。加州斯坦福大学的干细胞生物学家欧文·韦斯曼说，真正的测试应该是只用一种药物杀死干细胞。他解释说，如果癌症干细胞确实像一些科学家想象的那样存在，那么消除它们将最终消除癌症，因为大多数肿瘤细胞不能清楚地分化，最终会死亡。

得克萨斯州贝勒医学院的发育生物学家迈克尔·刘易斯说，只给病人一种癌症干细胞药物是不现实的，因为它们起效很慢，而且可能需要几周或几个月才能摧毁一个肿瘤。他说这就是为什么一些早期的实验是无效的。

此外，温伯格和其他研究人员已经表明，普通的癌细胞有时可以转化为癌症干细胞。如果是这样的话，传统的抗癌药物也可能有助于杀死癌症干细胞，而且更难区分干细胞疗法和传统疗法的疗效。

现在，癌症患者、研究人员、医生和维拉斯特等投资者都在焦急地等待临床试验的统计数据。对于那些参与治疗的人来说，结果可能会带来希望。因为研究人员正在讨论癌症干细胞疗法的现实，尽管新的疗法可能不会产生解决方案。俄亥俄州克利夫兰医院的杰里米·里奇正在研究脑癌干细胞，他说:“即使我们取得了普遍的成功——结果非常渺茫，我认为也不会有一个黑白分明的答案。”(李冯公主)

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