读懂HPV：癌症防治新抓手

对人类乳头瘤病毒的新认识可以帮助医生治疗癌症，并最终依靠疫苗来有效预防和治疗癌症。

人乳头瘤病毒的透射电镜形态学。

资料来源:PASIEKA

莫拉·吉利森漫步在美国约翰·霍普金斯大学的校园里，想着她最近发现的人类乳头瘤病毒。这是一种无处不在的病原体，几乎感染了每一个人，她发现了美国每年成千上万的喉癌病例是由人类乳头瘤病毒引起的证据。吉利森碰巧遇到了学校癌症中心的负责人，他在听到她的发现后默默地盯着她。吉利森回忆道:“那一刻，我确信我的研究能够引起极大的兴趣，并具有巨大的研究价值。”

数据收集

专家们曾经认为，除了宫颈癌和与生殖器相关的癌症外，人类乳头瘤病毒没有任何危害。吉利森仔细地进行了一项人群研究，比较癌症患者和健康个体。共有300人参加了这项研究，吉利森在他7年的研究中从未查看过数据。“我的原则是耐心等待，直到收集到所有数据，然后一次性完成分析，”她说。

吉利森直到2005年才完成数据收集，在分析了一个小时的数据后，她发现头颈部癌症患者的口腔和咽喉中的人乳头状瘤病毒感染风险比健康个体高15倍。这一发现支持了吉利森早期的推测，也揭示了人类乳头瘤病毒DNA是如何与喉细胞核结合，从而产生致癌蛋白的。此后，吉利森和其他研究人员收集了大量证据，证明大多数头颈癌是由人类乳头瘤病毒引起的，并且头颈癌的发病率一直在上升。

目前，还没有有效的检测方法来检测由人乳头瘤病毒引起的头颈癌，并且商业化使用的人乳头瘤病毒疫苗仍然只对26岁以下的患者有效，尽管有证据表明该疫苗能够有效地保护所有年龄的成年人免受头颈癌的折磨。此外，如果人乳头瘤病毒可以渗透到口腔和咽喉的细胞粘膜，它的影响范围是什么？有证据表明，人类乳头瘤病毒也是其他更常见的癌症如肺癌的危险因素之一。研究人员和医生需要更多地了解人类乳头瘤病毒致癌的方式，并找到预防和治疗相关癌症的方法。

直到20世纪90年代末，绝大多数口咽癌都归因于过度饮酒和吸烟。大多数患者是50岁左右的男性，有30多年吸烟或饮酒史。然而，研究人员后来发现，40岁左右的马拉松运动员和一些生活习惯良好的人也患有这种类型的癌症。此外，接受化疗和放疗后，这些患者的生存率高于头颈癌患者。这种不匹配也发生在实验室里。当研究人员做活检时，他们发现癌症部位和其他健康细胞之间略有不同。肿瘤通常开始从细胞表面扩散，而口咽肿瘤开始从扁桃体间隙的深度扩散。随着肿瘤变得越来越稀少，一种叫做p53的蛋白质发生突变，导致口咽癌发展成这种疾病。

发病机理

吉利森早在1996年就开始研究相关问题。她从约翰·霍普金斯大学头颈癌中心获得肿瘤样本，经过分析，发现25%的样本含有人乳头瘤病毒。她仔细研究了人类乳头瘤病毒在肿瘤早期、中期和晚期的状态，发现它与癌症密切相关。人类乳头瘤病毒DNA会渗入肿瘤并产生两种强有力的肿瘤蛋白，这表明人类乳头瘤病毒是癌症的病因。

在2000年发表的一份研究报告中，她和她的同事证明了人类乳头瘤病毒阳性口咽癌是一种从扁桃体内部扩散的独特癌症。它的DNA深深嵌入扁桃体细胞核，而不是细胞周围。人乳头瘤病毒阳性癌的p53突变少于人乳头瘤病毒阴性癌。这和抽烟喝酒没什么关系。治疗的存活率更高。然而，许多肿瘤学家对此表示怀疑。有些人认为人类乳头瘤病毒可能只是一个风险因素，而不是头颈癌的原因。其他人认为吉利森的研究结果可能会受到污染物的影响。

2007年，吉利森发布了她七年的人口研究结果，第二年，发布了一份研究报告，证明人类乳头瘤病毒阳性口腔癌和人类乳头瘤病毒阴性口腔癌有完全不同的风险来源。人乳头状瘤病毒阳性的癌症患者有更多的普通伴侣，但与吸烟和饮酒没有统计相关性。相反，人类乳头瘤病毒阴性的癌症患者一般都有饮酒和吸烟的习惯，但这与他们的性行为无关。吉利森说:“这是两种完全不同的疾病。他们可能看起来非常相似，但我知道他们的发病机制完全不同。”

从那以后，对吉利森研究的所有怀疑都消失了。2007年，世界卫生组织下属的法国里昂国际癌症研究所宣布，有足够的证据表明人类乳头瘤病毒是一种口腔癌的病因，口腔癌研究团体很快认可了吉利森的研究成果。在过去的30年里，口腔癌患者的数量一直在增加。目前，美国每年有10，000例病例，到2030年可能增加到每年16，000例，其中大部分是由人乳头瘤病毒引起的。在欧洲，在过去的10到15年间，人类乳头瘤病毒阳性的口腔癌病例增加了近四倍。根据癌症中心的报告，全世界45%至90%的口腔癌是由人类乳头瘤病毒引起的。尽管发病率逐渐上升的原因尚不清楚，但性伴侣数量的增加可能是原因之一。

目前，已知人乳头状瘤病毒与宫颈癌一样会引起喉癌:其DNA与健康细胞的细胞核结合，产生两种有害蛋白E6和E7。这两种有害蛋白将与两种重要的肿瘤抑制蛋白p53和pRb结合并关闭其功能。PRb可以防止细胞过度生长，没有它就不能检测细胞增殖。然而，当细胞DNA受损时，p53可以捕获细胞分裂周期，促使细胞DNA自我修复或使细胞完全死亡。如果p53不能发挥作用，即使细胞DNA被破坏，它仍然可以疯狂地复制。

在人乳头瘤病毒阳性的癌症病例中，虽然病毒会关闭p53的功能，但不会影响p53基因，人体仍可持续产生正常的p53。然而，人类乳头瘤病毒阴性的癌症不是。p53基因会突变并产生无功能的蛋白质，这就是为什么HPV阳性的口腔癌患者更容易治疗。

预防和治疗

早期证据表明，化疗和放疗在一定程度上可以重新激活p53的功能，使其在治疗人乳头瘤病毒阳性的癌症时与肿瘤对抗。HPV阳性的癌症比HPV阴性的癌症更容易治疗有很多原因。例如，人类乳头瘤病毒阳性的癌症患者通常比人类乳头瘤病毒阴性的癌症患者更健康。阳性患者可能更年轻，不吸烟或饮酒，更愿意听从医生的建议。人乳头瘤病毒阳性癌症患者更容易治疗的事实促使临床医生寻求不同的方法来治疗人乳头瘤病毒阳性癌症。

目前，口腔癌的标准治疗方法是放射治疗和铂类化合物的混合物，铂类化合物是一种有毒且有效的化疗药物。这种治疗方法会产生许多副作用，包括对喉和咽喉的损伤，影响患者的语言和吞咽能力。此外，在接受治疗后的3年内，人类乳头瘤病毒阳性癌症患者的生存概率比人类乳头瘤病毒阴性癌症患者高58%。因此，临床医生担心治疗引起的长期副作用，并努力开发新的技术手段，包括对人体损害较小的化疗。

研究人员也在关注癌症预防，希望从源头上遏制癌症。90%以上与人乳头瘤病毒有关的口腔癌是由人乳头瘤病毒-16引起的，它是一种特别危险的病毒，也是宫颈癌的病因。目前，有两种疫苗可用于预防人乳头瘤病毒-16型病毒，即默克公司的加德士疫苗和葛兰素史克公司的康疫苗。

然而，*批准使用疫苗预防口腔癌的主要障碍是，目前没有办法证明疫苗能够发挥作用。在治疗宫颈癌时，医生会从患者的子宫颈中提取一些细胞来观察癌细胞的扩散，但是人乳头瘤病毒阳性的口腔癌却深深地嵌在患者的扁桃体中，因此很难检测到癌细胞的活性。

研究人员还在研究人类乳头瘤病毒是否会导致其他类型的癌症，如肺癌。尽管在过去的几十年里，吸烟一直是导致肺癌的主要原因，但15%至20%的男性肺癌患者和50%的女性肺癌患者从未吸烟。2001年发表的一篇论文显示，在141名癌症患者中，研究人员从55%的患者中检测到了人类乳头瘤病毒DNA，而在60名健康个体中，这一比例仅为27%。医生得出结论，人类乳头瘤病毒发挥了重要作用。尽管仍有许多挑战，吉利森仍然对头颈癌的治疗持乐观态度。她认为，对人类乳头瘤病毒的新认识可以帮助医生治疗癌症，并最终依靠疫苗来有效预防和治疗癌症。(段鑫)

中国科学新闻(2013-125，第三版国际)