无需植入物，可用光敏蛋白调控脑神经元活动

科学家开发了一种微创光遗传学技术，无需植入就能控制小鼠和猴子神经元的活动。麻省理工学院的研究人员发现了一种新的蛋白质灵魂，它对光极其敏感，并通过基因编辑的神经元来产生这种蛋白质。然后他们成功地让光线穿过老鼠的头骨，改变了老鼠大脑所有区域的神经元反应。同时，他们还证明了光可以穿过恒河猴的厚硬脑膜到达大脑的表面区域。

“有了这项技术，神经科学家将来在对动物进行光遗传学实验时，将能够最大限度地减少受试动物的脑损伤。猴子模型尤其重要。要了解人类高级认知功能以及这些功能在精神分裂症和阿尔茨海默病等脑部疾病中是如何受损的，并研究这些严重脑部疾病的治疗方法，必须使用猴子模型。”4月29日发表在《神经元》杂志上的一篇文章称。

利用光敏蛋白控制小鼠下丘脑神经元活性

光遗传学是一种利用光激活或去激活某些神经元的方法。这些神经元可以通过事先的基因编辑产生一种对光有反应的光蛋白。神经科学家经常使用光遗传学方法来研究不同类型的神经元在不同行为和认知过程中的因果效应。然而，这种技术有一个主要缺陷:它通常需要将光纤植入大脑，这可能会损害大脑，引起炎症并增加感染的风险。

“也有一些研究开发了光遗传学的方法，从各个方面刺激神经元，以减少它们对大脑的损害，但是这些方法有各种局限性，并且它们不能激活大脑的所有区域。我们研究的主要创新之一是，我们第一次证明了有一种方法可以激活老鼠大脑的任何区域，不管它在哪里，通过从头骨外部施加光刺激。”麻省理工学院大脑和认知科学系教授、研究通讯作者之一罗伯特·戴西蒙解释道。

在最近的研究中，科学家们利用光敏蛋白灵魂成功地控制了小鼠下丘脑外侧区神经元的活动。他们把照明纤维放在头骨外面，没有损坏头骨。然后，他们使用电生理记录来监测大脑这一区域的神经元反应，以确定该方法是否有效。

当用蓝光照射时，神经元被激活，由小鼠外侧下丘脑控制的进食行为受到影响。当用橙色光照射小鼠时，神经元失活，小鼠恢复正常进食。后来的进一步分析证实，这种方法不会引起脑部炎症或损伤。

当涉及到恒河猴时，这项技术需要稍微调整一下，因为猴子的头骨比老鼠的要厚得多。科学家在恒河猴的硬脑膜(大脑周围的一层致密的厚膜)外放置光纤来照射大脑。一系列实验表明，SOUL光敏蛋白能够成功地改变猴大脑皮层(脑神经组织的外层)的神经元活性。研究人员指出，在先前研究证明对猴子模型有效的光遗传学方法中，没有一种方法比这种技术更具微创性(即造成的创伤比这种技术更大)。

它有助于揭示神经和精神疾病的原因。

这项技术还有一个惊人的功能:它可以诱发和破坏大脑中的局部场电位(LFP)振荡，即神经元的节律性同步电活动(也称为脑电波)。然而，控制局部场电位振荡来研究其在脑功能中的因果作用仍然非常困难。

“我们普遍认为，这些振荡在大脑的许多功能中发挥着重要作用，如记忆、注意力、睡眠、决策等。在这项研究中，我们发现灵魂光敏蛋白可以用来随意开启或关闭这些振荡/脑电波，这非常令人兴奋。有了它，我们可以更好地理解这些振荡/脑电波在大脑功能中扮演的角色。”麻省理工学院的迭戈·门多萨-哈利迪是这项研究的共同主要作者，他说。

基于灵魂的光遗传学技术有望为未来的研究开辟许多新的领域:该技术可用于研究大脑的早期发育过程，因为传统方法长期植入光纤对脑组织造成的严重损伤可能导致大脑早期发育异常，从而影响研究；此外，灵魂蛋白对光高度敏感，可用于控制与各种脑功能相关的大规模神经回路中的神经元反应。与此同时，灵魂蛋白的控制作用可以保持30分钟以上，这样科学家就可以研究动物在没有光纤的*活动状态下的长期行为。

科学家还将进一步提高灵魂蛋白的敏感性，以便在未来，神经元可以通过大型动物的厚头骨控制，并到达大脑的更深处。除了有助于揭示动物模型中神经和精神疾病的原因之外，这项技术也有望在未来用于治疗人类的相关疾病。

然而，尽管该技术减少了光遗传学方法的侵入，减少了脑损伤，但将其应用于临床领域仍需要一个艰难而漫长的探索过程。

该文章的合著者、麻省理工学院脑与认知科学系教授冯·郭萍指出:“在将光遗传学相关疗法纳入可行的治疗计划之前，我们必须仔细评估此类疗法对患者的潜在风险，尤其是外源性光敏蛋白在大脑中的表达可能带来的风险。”

http://dx.doi.org/10.1016/j.neuron.2020.03.032