怎样面对疾病：妥协共生，还是顽抗到底？

当我们生病时，我们都想尽快康复。为了达到这个目标，我们的身体会激活免疫系统来击退入侵的细菌。但事实上，让我们感觉不好的是我们自己的免疫反应。这就是为什么我们必须服用止痛药或退烧药:这些药物对病原体毫无作用，只会让我们感觉更好。最近，科学家开始意识到，人体本身也可以通过抑制免疫反应来保证身体的健康。对于入侵的细菌，身体不会将它们全部杀死，而是会提供食物和饮料来实现和平共处的最终目标。这就是传说中的“疾病承受力”。现在，科学家正试图逐步揭示疾病耐受机制的全貌。

一年前，在美国加州拉荷亚的索尔克研究所，詹妮尔·艾尔斯实验室的一些老鼠突然得了重病。最初，艾尔斯和她的同事用一种叫做罗德尼柠檬酸杆菌的致病细菌感染了这些老鼠。几天后，一些老鼠开始减肥，遭受严重的结肠炎症，并很快死亡。然而，其他也感染了这种细菌的老鼠却无动于衷。

所有的老鼠都有相同的基因。它们吃同样的食物，生活在同样的笼子里，微生物组成没有明显的差异。"尽管如此，只有一半的老鼠死亡，另一半存活了下来。"艾尔斯说，结果完全符合预期。

这种实验被称为“致死剂量50”(简称LD50)。顾名思义，它指的是试验人群(通常用于评估化学物质的毒性)，其中试验中使用的毒素或病原体的剂量可以杀死一半。艾尔斯进行这项实验的最终目的是找出为什么具有相同基因的老鼠对相同病原体的反应不同。在进行这样的测试实验时，科学家通常假设一些偶然的因素导致易感小鼠中病原菌的增加和感染恶化致死，而存活的小鼠非常幸运地将病原菌的数量保持在较低的水平。然而，在艾尔斯检查后，发现两组小鼠的肠道和其他组织中的细菌含量是相同的。

到底是什么拯救了一半的老鼠免于死亡？艾尔斯和他的同事研究了小鼠肝脏的基因表达。肝脏可以分泌信号分子来维持内部环境的稳定。与死于感染的小鼠相比，存活小鼠的肝脏表达了许多与铁代谢相关的基因。这个结果让艾尔斯意识到铁可以帮助动物抵抗感染。因此，研究小组决定用补铁剂来治疗垂死的感染小鼠。不出所料，老鼠都康复了。

出于好奇，团队增加了“赌注”。他们感染了另一组老鼠，并增加了致病细菌的剂量。理论上，这种剂量可以杀死所有被感染的受试者。随后，研究人员给所有老鼠补充铁。结果，所有的老鼠都活了下来！然而，这个结果仍然不能让艾尔斯满意，所以研究小组用1000倍致死剂量的细菌感染了一组新的老鼠，并给它们补充了铁。“他们现在都生活得很好，”艾尔斯说。与此同时，那些没有接受铁补充剂的受感染老鼠在几天内死亡。

图1:(左)患病小鼠，(右)耐受小鼠

共生细菌

图2:哺乳动物的肠道充满共生细菌，这可能会增强我们对致病菌的耐受性。由鼠伤寒沙门氏菌引起的严重感染有时会导致肌肉和脂肪组织萎缩。然而，研究人员发现，如果在老鼠的肠道中有一些共生的大肠杆菌。大肠杆菌)，老鼠的组织不会受到太大的损伤。如果将大肠杆菌菌株注射到缺乏这种共生细菌的小鼠体内，当它们感染伤寒沙门氏菌时，这些菌株将转移到脂肪组织，并在那里引发激素反应，以防止脂肪和肌肉分解，从而帮助动物恢复健康(科学，350:558-63，2015)

新陈代谢

图3:当病原体侵入宿主时，需要糖和铁等营养物质才能存活。为了获得足够的铁，许多病原体会选择分解血红蛋白，导致血液中血红素和其他副产品的含量增加。过量的血红素(释放的铁)会降低葡萄糖6-磷酸酶(G6Pase)的活性，并严重影响肝脏中葡萄糖的产生。葡萄糖生产受阻，血糖急剧下降，在严重情况下，宿主可能死亡。然而，如果小鼠体内铁蛋白(一种能够储存铁的蛋白质)的含量很高，葡萄糖的产生将不会被阻断，人体将能够耐受各种病原体的感染。换句话说，铁素通过锁住过量的铁来帮助老鼠抵抗感染(细胞，169:12675。E14，2017)地图/MESA SCHUMACHER

病原体变异

图4:研究人员在一项实验中发现，小鼠小肠中产生的葡萄糖将被上皮细胞吸收，然后在被小鼠罗丁柠檬酸杆菌感染后释放到血液中。结果，病原体缺乏营养，对入侵细菌的免疫反应将变得更加强烈，最终导致宿主死亡。当老鼠被喂食富含铁的食物时，葡萄糖不再容易被肠道吸收，而是留在肠道*病原体食用。此时，葡萄糖将导致病原体产生基因变异，降低致病性，并最终与生物体和平共处(细胞，175:146–58。E15，2018)(图/MESA SCHUMACHER)

共生细菌是战友。

艾尔斯很好奇，疾病耐受性如何帮助身体抵抗疾病？免疫系统通过某些分子特征识别病原体，而人体内的微生物具有许多与病原体相同的分子特征。因此，艾尔斯想知道这些常驻的微生物是否会以某种方式影响身体对感染的反应。“我们与有益微生物的相互作用可能非常重要，”她说。

艾尔斯确实是对的。在加州大学伯克利分校拉塞尔·万斯的先天免疫实验室(她在那里担任博士后研究员)，她和她的同事发现，用抗生素治疗老鼠会导致严重的结肠感染，而被感染的细菌是动物肠道中自然产生的多药耐药大肠杆菌。当其他细菌在肠道*存时，大肠杆菌不会触发免疫系统的警报。然而，当健康的肠道细菌被抗生素杀死时，大肠杆菌将引发先天免疫反应-特别是NLRC4炎性小体，这是一种多蛋白复合物，可以检测宿主细胞中的病原微生物并泵出相应的促炎细胞因子。最后，这些小鼠死于过度免疫反应，类似于人类死于败血症[5]。

2013年，艾尔斯在萨克研究中心建立了自己的实验室，并开始将她的研究生工作和博士后工作联系起来。在作为独立研究者发表的第一篇论文中，艾尔斯研究了恶病质。恶病质是一些患者在感染、癌症和某些疾病期间骨骼肌和脂肪组织丧失(消瘦)的症状。艾尔斯想知道微生物能否在某种程度上决定谁会患恶病质。

因此，Ayres等人给小鼠接种了伤寒沙门氏菌(一种常见的食源性细菌)，或Boekholt Thai(一种能引起肺炎样症状的病原体)，然后在接种后测试这些具有相同基因的小鼠对感染的反应。结果表明，无论小鼠是否患有严重的肌肉萎缩，小鼠体内的病原体数量基本相同。然而，相比之下，老鼠体内的微生物明显不同。具体来说，研究小组在没有肌肉萎缩的小鼠中发现了良性大肠杆菌菌株，而在恶病质小鼠中，大肠杆菌菌株几乎完全消失。后来，研究人员改变了实验设计:他们先将大肠杆菌注射到小鼠体内，然后用病原体感染它们。结果，所有的老鼠存活下来，没有肌肉和脂肪组织萎缩。(详见图2)

进一步的实验表明，当健康的老鼠被注射大肠杆菌时，这些菌株会留在它们的肠道内。在患有细菌性肺炎、伤寒或结肠炎的小鼠中，该菌株迁移至脂肪组织。在脂肪组织中，大肠杆菌激活NLRC4炎性小体，触发脂肪组织中胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的产生。一旦进入血液，IGF 1号就会发出激素信号，像信使一样防止肌肉退化[6]。

艾尔斯说，他们的结果清楚地揭示了大肠杆菌如何帮助老鼠耐受细菌感染。“我们非常兴奋，因为我们目睹了共生微生物进化出自己的方法来激活宿主的抗病防御策略。”

新陈代谢也是关键

艾尔斯最近研究了感染了小鼠柠檬酸杆菌的小鼠。补充铁对这些小鼠是有益的，表明新陈代谢在疾病耐受中也起着重要作用。额外的铁离子会降低患病小鼠肠道对葡萄糖的吸收率，从而使入侵的细菌获得更多的食物——这反而会降低病原体本身的毒性。

苏亚雷斯在葡萄牙古尔班肯科学研究所的工作也指出，新陈代谢可能是疾病耐受的中介途径。苏亚雷斯逐渐发现，在研究小鼠败血症的过程中，无法控制的炎症只是发病机制的一部分。葡萄糖产生机制的崩溃最终导致器官衰竭，这是败血症如此致命的另一个重要原因(至少在小鼠中如此)。如果葡萄糖代谢的问题能够得到解决，老鼠就能在败血症引起的感染中存活下来。

在感染期间，宿主体内的铁离子通常在细胞中被分离，因此入侵的细菌不能获得铁离子，而是攻击红细胞中的含铁血红蛋白。它们分解红细胞释放血红蛋白，并进一步分解血红蛋白成为富含铁的血红素。这种血红素对完整的红细胞有毒，导致更多的红细胞被分解，释放更多含铁的血红素，并陷入恶性循环。一些血红素被运送到肝脏，在那里释放铁离子。苏亚雷斯等人在古尔本肯科学研究所发现，小鼠血红素中的高铁含量抑制了肝脏中葡萄糖生成相关基因的表达，而肝脏是体内葡萄糖的主要分布者。最终，葡萄糖生产受阻，含量下降，导致多器官衰竭和死亡。

然而，研究人员还发现，如果动物肝脏中铁蛋白(一种能够锁住铁的蛋白质)的含量高，那么与葡萄糖代谢相关的基因表达将不会受到影响[7]。当给小鼠注射去铁铁蛋白(即不含铁的铁蛋白)时，小鼠的肝脏在败血症期间仍能维持葡萄糖生成，并防止疾病恶化。

苏亚雷斯认为这一发现与艾尔斯最近的研究结果非常一致。艾尔斯的研究还表明，铁与调节肠道葡萄糖吸收率的基因有一定的关系。两项研究似乎都指向一个新兴的主题，即控制新陈代谢是感染后存活的关键因素之一。

然而，艾尔斯指出，该团队还发现另一种影响葡萄糖代谢的机制也与铁有关:胰岛素抵抗。胰岛素抵抗意味着尽管胰岛素发出调节信号，但体内组织不能从血液中吸收葡萄糖。结果，过量的葡萄糖留在肠道中，供入侵的病原体享用。胰岛素抵抗可能是血红素氧合酶-1(HO-1)水平升高的结果。肝脏和脂肪中高水平的HO-1与代谢性疾病如糖尿病中的胰岛素抵抗有关[8]。尽管小鼠没有表现出代谢疾病的迹象，但是在柠檬酸杆菌感染后存活的小鼠肝脏中HO-1的水平确实增加了。

苏亚雷斯还发现，给患有败血症或感染疟原虫的小鼠补充HO-1可以刺激机体对疾病的耐受性[9]。因此，HO-1可促进胰岛素抵抗，维持肠道葡萄糖水平，并帮助动物在感染期间保持健康。艾尔斯还说，传染病经常导致急性胰岛素抵抗，这表明身体已经发展了这种机制，这可能是一种自我防御感染的方式。

“我们总是说胰岛素抵抗是一件坏事，因为我们认为它与代谢疾病有关。“当然，胰岛素抵抗在代谢疾病中并不好，”艾尔斯说，“但是我们不会无缘无故地发展这种反应，所以在某些情况下它肯定是有益的。”

好处之一可能是将疾病耐受性与免疫系统联系起来。代谢途径极大地影响免疫细胞，葡萄糖代谢是最重要的:巨噬细胞和许多其他免疫细胞需要葡萄糖来杀死入侵的病毒和细菌，而葡萄糖也驱动某些疾病的耐受途径。苏亚雷斯说，新陈代谢似乎与免疫系统和疾病耐受性有关，增加了身体在感染中的存活率。

疑虑与希望并存。

如果身体在面对感染时对感染产生耐受性而不是清除病原体，它会影响人群吗？例如，在Ayres补充铁的小鼠中，一些小鼠是健康的，但是肠道仍然含有一定量的小鼠柠檬酸杆菌，并且这些病原体很可能随着小鼠的排泄而传播。这就提出了一个问题:在抗病机制下存活的病原体是传染性更强还是毒性更强？

艾尔斯也有同样的问题。为了回答这个问题，她带领团队进行了一项实验，将感染的老鼠和未感染的老鼠锁在一起。其中，受感染的小鼠连续14天补充铁，然后在间隔3天后与未受感染的小鼠一起生活。结果，所有未感染的老鼠都死了。如果间隔延长到10天，未感染小鼠的死亡率将下降到40%。如果间隔延长到45天，所有生活在一起的老鼠都可以存活。随着细菌毒性的逐渐降低，即使老鼠不再补充铁，它们也能忍受疾病。艾尔斯非常兴奋:“至少在这项研究中，我们通过促进病原体的良性进化，降低了人群感染的威胁。”

由于疾病耐受性的前景，研究人员正试图利用这种生理机制来治疗感染和其他疾病。然而，正如纽约大学朗尼医学中心的丹·利特曼担心的那样，疾病耐受性的机制似乎因感染的病原体而异，这使得研究变得困难。例如，耶鲁大学的梅兹托夫发现，感染细菌败血症且不进食的小鼠存活下来，但感染病毒败血症且不进食的小鼠则死于[10]。这两种相反的效应与葡萄糖代谢和不同感染过程中不同免疫信号蛋白的释放有关[11]。

一些研究人员认为，疾病种类太多，很难开发出基于疾病抵抗力的疗法。然而，梅兹托夫仍然保持乐观，并解释说，现有的疾病耐受途径之间可能存在共性，特别是对于没有疫苗的超级细菌和病毒。“这是我们的主要希望。”

美国纪念斯隆·凯特林癌症中心的免疫学家亚历山大·鲁登斯基也认为，疾病耐受性是一个令人兴奋的研究领域，“几乎是一个未开发的领域”，“不仅可以应用于传染病的研究，还可以应用于其他临床疾病”。艾尔斯甚至认为它可以用于癌症治疗:它可以缓解肌肉萎缩和其他由癌症及其治疗引起的症状。

“我认为在免疫学和宿主与微生物之间的相互作用中，疾病耐受性一直是一个完全被忽视的领域。”2015年，艾尔斯的父亲死于败血症。在艾尔斯看来，这片土地可能会拯救他最亲近的亲人的生命。艾尔斯说:“我认为我们有了一个非常重要的发现，这个发现将带来巨大的变化。”