中国科学报：药品质量的辅料之殇

南京一家制药企业的员工正在生产药品。CFP供应图

■我们的记者周希坦

日前，中国食品药品监督管理局发布了《关于2013年仿制药质量一致性评价计划研究任务的通知》，规定中国首批75种仿制药将与跨国制药公司的R&D原药进行比对，并于9月30日前全部提交。这一通知将真正解决我国仿制药与原研究药物之间的质量一致性问题。

此前，外资原创研究药物与本土仿制药之间的质量差异受到了批评。然而，这种质量差异很大程度上是由国内外药物辅料的质量差异造成的。

尽管如此，药用辅料在我国的药物研发和生产中仍然没有得到足够的重视。

一位要求匿名的国家药典委员会的专家说:“农民工在这个城市做着最重要的工作，但是他们没有得到认可，甚至没有受到歧视。辅料是药品中的“民工”对药物“民工”的忽视，在很大程度上导致了“铬超标胶囊”和“姚祺儿”的出现。

为什么中国多年来对药用辅料重视不够？药用辅料对“农民工”的治疗有所改善吗？

至少目前，这些问题的答案很难乐观。

质量上有差异

临床反馈显示，国外原装研发药物与国内厂家仿制的兰索拉唑肠溶片疗效存在差异。

这一差异引起了中国食品药品监督管理局金研究员的注意。

兰索拉唑是一种水不溶性药物，其口服制剂的关键是生物利用度，因此提高制剂的溶出度是生产工艺的关键。根据原研究药物和仿制药，金对进行了检测和分析。

结果表明，在pH6.8的缓冲溶液中，20分钟内，国外原创研究工厂和国内部分优秀仿制品的平均释放率达到80%以上

然而，一些其它的仿制品，尽管满足45分钟内释放速率达到标记量的75%的要求，但在最初的15分钟内基本上释放为零，这可能导致临床疗效的差异。

事实上，兰索拉唑肠溶片不是一个例子，许多国内仿制药并不像原来的药物那样有效。

然而，仿制药和原药的区别有很多原因。仿制药和原药所用辅料的差异是最重要的影响因素之一。

药典委员会的专家形象地说，玻璃可以作为原始药物研究的辅助材料，但我们没有玻璃，只能收集类似玻璃的材料作为辅助材料。

“如此组装用于模拟的产品的临床疗效将与原始药物显著不同。”专家说。

缺乏对研究的关注

2006年，由于严重的不良反应，如过敏性休克、全身过敏反应、呼吸困难和死亡病例，鱼腥草注射液被要求暂停使用和批准，这是制药业的另一个里程碑事件。在这种情况下，现实反映的是，不要把辅助材料视为理所当然。

事实上，鱼腥草本身不会引起过敏反应，但只要向其中加入1%的助溶剂聚山梨酯80，就会立即发生阳性反应，而其他助溶剂则不会反应。

实验证明，鱼腥草临床不良反应的主要原因是随机使用聚山梨酯80。

对9家企业的19批鱼腥草注射液进行分析，发现辅料中聚山梨酯80的含量为0.07% ~ 0.59%，相差8倍。"这说明一些企业在添加聚山梨醇酯80时有一定的随机性."金对说:

据了解，一些药物的成分可能比原料更复杂，而制药公司对辅料进行简单而广泛的测试。

中国科学院上海医学研究所的研究员干勇认为，赋形剂通常是具有一定分子量分布的高分子材料，而不是单一成分，这很难用简单的含量指标来检测。因此，不同企业的产品对于相同名称的配件可能会有很大差异。

“目前，国内辅助材料的现有检测标准往往比较简单。例如，淀粉是常用的赋形剂之一，按照现行药典标准进行测试，测试机构只能确定该物质是淀粉，但没有测试淀粉的分子量分布等精细特征参数，这些精细特征参数实际上可能会显著影响药物质量。”干勇说。

据干勇介绍，国外药品生产厂家在从某个厂家选择辅料时，往往会提出具体的内部控制要求，并且对辅料的分子量和粒径有明确的要求，这种内部控制标准通常是保证药品质量稳定的关键。

国内制药企业对辅料和内控标准缺乏相应的研究。

国外制药公司之所以如此重视辅料的研究，是因为一些辅料中会出现一种或多种特定的杂质。杂质本身会在使用环境中产生不确定的药理作用，从而给产品的安全性带来隐患。同时，杂质也会相互反应，产生不确定的新杂质。这些新的杂质将进一步对药物或杂质产生新的影响，这将加剧产品的安全隐患。

为此，金强调，虽然药用辅料在药物中起辅助作用，但其重要性与原料相同。辅料的研究应和原料的研究一样受到重视，原料和辅料之间的相互作用也应得到研究。这就对企业的药品检测和研发能力提出了新的要求。

“中国制药公司一直在抄袭模仿，这太简单了。制剂的研究走了一条捷径，只求形状，疗效相差很大。”金表示，企业不注重辅料和制备工艺的选择，这种情况必须改变。

幸运的是，自2011年以来，中国食品药品监督管理局陆续出台了与药用辅料相关的各项政策，严格程度逐年提高。

2013年2月1日正式实施的《加强药用辅料监督管理条例》强调药用辅料生产企业必须执行药用辅料的GMP标准。医药行业“十二五”规划首次将药用辅料纳入五个重点发展领域。

政策进展困难

自今年以来，李建新感受到了巨大的压力。

作为鲁抗制药的研发人员，他自1982年以来一直致力于药物研发，兴趣不变。

但是今年，他的压力来自于新政可能带来的巨大影响，制药公司也有同感。

去年底，《仿制药质量一致性评价工作计划(征求意见稿)》出台。该计划提出，由于早期批准的仿制药的研究基础相对薄弱，一些仿制药的质量与仿制药相差甚远，无法实现仿制药的临床疗效。《国家药品安全“十二五”规划》明确提出，在2007年修订后的《药品注册管理办法》实施前，对已批准上市的仿制药和仿制药进行5-10年的全面对比研究，使仿制药与仿制药一致。

中国药典委员会药事委员会主任周建平教授表示，一致性评价的出发点是将低质量的药品从市场中剔除，提高我国药品的整体质量水平。

对于企业来说，一致性评估是一个“甜蜜的负担”。

理论上，如果仿制药的功效接近或等于原药，它将获得更大的市场认可。然而，对于企业来说，评价本身就相当于再开发，需要大量的资源。“辅料的不同对药效有一定的影响。如果将该药物与原始研究药物进行比较，则必须为产品开发选择良好的辅助材料，这些材料必须等同于国外的原始研究产品，以确保质量一致。”李建新说。

因此，虽然在年初召开的全国食品药品监管工作会议上，中国食品药品监督管理局局长李因明确提出了今年仿制药一致性评价的工作目标，但时间已经进入下半年，没有一种药品通过一致性评价。

低价隐藏风险。

企业对一致性评估持观望态度还有其他原因。

5月17日，广东省药品集中采购领导小组办公室发布《关于征求修改广东省药品交易规则的通知》(征求意见稿)。“最低价中标，优质中标占10分，商业中标占90分”引发了强劲反弹。

业内人士认为，新规定“重价格、轻质量”将导致企业耗尽资源，鱼药公司要么在中标后不提*品，因为价格太低，输不起。或者偷工减料，已经不被重视的配件，可能隐藏更多的风险。

"目前，药品定价和招标只考虑药品生产成本，这是不科学的."金认为，当外国药品定价时，实际生产成本可能并不高，而销售价格比成本高出数百倍，来自研发成本和拥有专利。

此外，无论是仿制新药还是重新评估上市药品的一致性，企业都有必要从国内知名厂家收集原辅料进行预研究。“不同的原材料和辅助材料被安排和组合，因此开发周期变得更长，从3年开发到现在的5年，成本自然会进一步增加。”李建新说。

在成本不断上涨的现实下，药品价格不断下跌，这将不可避免地加剧偷工减料现象。辅料首当其冲，“七二要”事件的发生与利润过度压缩不无关系。

严格控制阻碍创新

与企业相比，研究机构有很多挫折。

最近，干勇的研究小组正在研究一种新的一类药物，这种药物必须回到原来的样子，导致已经完成的研发工作有近一半不得不重新开始。

事实证明，由于这种新药的口服生物利用度很低，研究小组需要使用一种已在国外上市的辅料来提高生物利用度。

“相关管理非常严格，尤其是注射。如果所使用的附件没有获得进口许可证，即使是高端高级制剂产品也不会获准上市。”干勇说。

因此，问题出现了。

研究已经完成，并将很快进入临床研究，但辅助材料尚未获得许可。

“早期的研究和开发非常有效，但现在我们必须开发新的处方。”干勇说，由于该药物已经申请了一类新药化合物的专利，而且专利保护期只有20年，如果要等辅助材料的批准，损失将会很大。

同时，如果辅助材料发生变化，至少需要8个月的时间进行重新研究。

“国家对配件要求太严格，尤其是进口配件。应尽快实施辅助材料的归档制度。”干勇说。

据了解，在美国，所有“公认安全的物质”都可以用作药物赋形剂。

然而，中国药典规定的药用辅料只有132种，相比之下，2011年全球药用辅料超过1200种。

在开发新辅料的同时，国外也十分重视辅料的配方和应用研究。它们不仅促进了主要赋形剂，还促进了其他赋形剂在制剂中的应用。结合生产实际，找到了该制剂的最佳复合辅料，如微晶纤维素系列(含不同比例的微晶纤维素和羧甲基纤维素)和suppeiye(复合栓剂基质)等。

“我们现在可以使用新技术和配件进行复制，但这个国家已经将它限制到了死亡。”周建平认为这将扼杀创新。

中国科学新闻(2013-08-02，第一版集锦)

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