美谨慎评估线粒体替代技术

线粒体DNA替代技术可以替代女性受影响的卵子或早期胚胎中不健康的线粒体。

资料来源:k . SUT liff/science

一种新的实验技术可以操纵女性的DNA，防止它将潜在的致命遗传疾病传给下一代。然而，这项技术引起了伦理和道德上的关注:除了父母的DNA，他们的后代还拥有卵子捐献者的DNA。此外，受这项技术的影响，雌性后代将把“混合”的DNA传给下一代。到目前为止，引入基因来改变物种的遗传特征仍然是一个伦理禁忌。

这项技术被称为线粒体DNA替代疗法，现在大西洋两岸的监管者正在讨论是否发布其人类实验。英国*谨慎地支持这项技术。此外，在2月25日举行的为期两天的会议上，美国食品和药物管理局的一个咨询委员会将认真考虑这项提议。预计咨询委员会将于下月发布一份提案草案，届时美国食品和药物管理局将据此制定法规。

美国食品和药物管理局的细胞组织和基因治疗咨询委员会涵盖了医生、研究人员、行业代表和患者群体。各方将权衡这项技术在人体试验中的有效性和安全性。目前，动物模型实验并不完美，基于细胞的研究只能给出非常有限的线索，说明这项技术可能带来的长期副作用。

伦理问题

会议将集中讨论安全问题，但一个棘手的伦理问题是，避免严重遗传疾病的好处是否会压倒社会对改变人类生殖细胞系的反对。另一个问题是，线粒体DNA替代疗法可能会应用于其他领域，如治疗与年龄相关的不孕症，这将扩大受众，最终可能涉及数百万女性。马里兰州巴尔的摩市约翰·霍普金斯大学的生物伦理学家杰弗里·卡恩说:“一旦这项技术被使用，它肯定会被应用到各个领域。这是这种疗法面临的真正问题。”

强烈支持推广线粒体DNA替代疗法的声音来自患者群体及其主治医生。宾夕法尼亚大学线粒体遗传学家道格拉斯·华莱士说:“面对许多疾病，我无能为力，这让我感到极度痛苦。”这种遗传疾病源于线粒体突变，这是细胞能量的来源。线粒体有自己的基因组，称为线粒体DNA，基因突变会导致许多综合征。然而，因为每个细胞包含许多线粒体，每个线粒体都有自己的基因组——多达10个，一些细胞和组织可能包含更多的“问题基因”。这种随机性意味着患有线粒体疾病的女性表面上看起来是健康的，直到她生下下一代，她的状况才被发现。

由于大脑、肌肉和心脏都需要大量的能量来维持运作，这种综合征通常首先出现在这些部位。有些病人在出生时就被诊断出来，而其他病人直到成年后才被发现。目前，还没有治疗这类疾病的方法。医生只能尝试使用抗癫痫药物或物理疗法来缓解患者的症状。

虽然精子也含有线粒体，但在卵子受精后，其含量会减少，所以线粒体疾病是通过母亲传播的。为了避免生下患有先天性疾病的孩子，线粒体基因发生严重突变的妇女只能领养孩子或依靠卵子捐赠者进行体外受精，或对胚胎或胎儿进行线粒体疾病检测——但这种检测技术并不十分准确。

一些研究小组认为，对于患有线粒体疾病的患者来说，拥有自然健康后代的最佳方式是取出突变线粒体的核基因，并将其与捐赠者的健康卵子结合。通过不同的研究方法，这些小组在动物身上取得了很大的进展，并从可能获得人类实验研究许可的病人身上提取细胞。

在英国，现行法律禁止改变胚胎DNA的体外受精技术。然而，自2011年以来，伦理和科学审查小组已决定，应允许线粒体DNA替代研究治疗患有此类疾病的妇女，*也接受了这一结论。英国卫生部预计将于今年春天提交一份法案。议会将在今年晚些时候对该法案的最终版本进行投票。

在美国，食品和药物管理局宣布它有权监管任何改变胚胎线粒体DNA的行为，因为这属于基因治疗。俄勒冈比弗顿健康科学大学的研究人员要求食品和药物管理局对临床试验所需的材料给予指导。米塔利波夫的实验室通过线粒体DNA替换技术培育了七只猴子。

技术挑战

卡恩将新的DNA与生殖细胞系结合在一起，这样他就直接触及了问题的核心。他说:“我们不是在对待人类，而是在创造人类，没有可供参考的模式。”一个棘手的问题是这项技术是否应该用于治疗不孕症。一些生殖生物学家认为，这种线粒体缺陷或其他影响卵子细胞质的因素可能是过去30年女性生育率下降的主要原因之一，而线粒体DNA替代技术可以扭转这一趋势。批评家认为目前的动物实验数据太少，不足以支持这一观点。

米塔利波夫说:“没有研究能清楚地显示这种治疗的实际效果。但是临床试验是证明其有效性的最好方法。”米塔利波夫的研究将包括线粒体DNA疾病患者和不育患者。“线粒体疾病相对罕见，与年龄相关的不孕症患者数量非常大。”

其他人认为现有的安全性数据不足以为临床试验开绿灯。其中一个担忧是，核基因和线粒体DNA之间的错配将导致儿童健康问题。德国图宾根大学的克劳斯·莱因哈特说，许多核基因和线粒体基因相互作用，相互依赖。在一些动物研究中，核基因和线粒体DNA之间的错配会导致一系列问题，包括不育，这在雄性后代中尤为明显。

华莱士认为两者之间有不相容的可能性。为了将风险降至最低，他建议最好选择线粒体DNA类型与母亲相似的卵子捐献者。

然而，英国医学研究委员会下属的伦敦国家医学研究所的发育生物学家罗宾·洛弗尔·巴德说，患有发育和健康问题的实验动物是近亲繁殖的结果，不能用于人类。其他实验已经产生了健康的后代。洛弗尔-巴德是英国科技评论的负责人。

米塔利波夫说，在他的实验室里培育的恒河猴非常健康，尽管卵子捐赠者和核基因捐赠者来自不同的恒河猴亚种。他指出:“我们非常密切地监控它们，到目前为止，这些猴子非常健康。”然而，一些次要的影响，如认知缺陷，目前还不明显，对生育的影响也是如此。

有些孩子实际上含有“第三方”线粒体。20世纪90年代末，新泽西的一家生育诊所在治疗不孕妇女的过程中，将可育供体卵子的细胞质注射到不孕妇女的未受精卵子中。在蛋白质和其他微孔材料的帮助下，成功地注射了供体线粒体，使得不孕妇女的后代含有来自母亲和供体的“混合”线粒体。

十几个天生接受这种疗法的孩子患有严重的发育疾病。一些人失去了一条X染色体，而另一些人患有广泛性发育障碍，这是导致自闭症的因素之一。然而，该治疗方法不包括对照实验，因此不可能判断注射细胞质的方法是帮助不孕患者成功生育还是使其后代遭受发育疾病。2001年，美国食品和药物管理局宣布，它有权监管治疗行为，包括生殖细胞基因治疗。诊所将不再使用这种方法来治疗不孕症。

华莱士说，线粒体DNA疾病患者的后代通常患有严重的先天性疾病，他们渴望降低患病风险相对较低的后代的发病率。然而，他补充说，这项技术对整个社会的风险收益比是不同的，仍然很难找到平衡。(段鑫)

《中国科学日报》(2014年2月25日，第三版国际版)