母亲血液解开胎儿复杂发育之谜

Stephan Schmitz映射

生活来自一个谜。在母亲看不见的子宫里，30亿个DNA密码在短短40周内被转化成一个三维有机体。在这个过程中，胎儿的眼睛、大脑、心脏、手指和脚趾在时间和空间上精心协调。生物学家已经拼凑出了这个难题的一部分，但仍有许多空白。

现在，一系列分子技术为科学家填补这些空白提供了有吸引力的方法。随着阅读和理解胎儿遗传物质信息方法的改进，大量与人类发育相关的基因被发现，使科学家能够在胎儿出生前听到基因活动的“嗡嗡”声。他们可以看到哪些基因开关在关键时刻打开或关闭，并了解环境如何滋养或阻碍这一过程。

开发工作

探索胎儿发育自然从生命的秘密——脱氧核糖核酸开始。下一代DNA测序技术的到来正在改变这个领域。目前，通过测序全部或部分基因组来找到罕见遗传疾病的原因相对容易。以前，大多数研究在出生后分析基因组。现在，研究人员正在推动用同样的方法来检测子宫内的胎儿，以提高他们向未来父母提供的诊断和预测结果的准确性。

英国剑桥大学韦尔科姆信托桑格研究所的遗传学家马修·赫尔斯和他的同事正在分析1000个通过超声波发现的胎儿的结构异常。该小组正在使用来自胎儿、母亲和父亲的细胞对携带1%-2%指令的所有基因组进行测序，以生成蛋白质和更小的亚群，从而识别疾病背后的遗传学。

研究人员还希望进一步利用母亲的血液来检测胎儿的整个基因组。这将使他们能够从几乎所有的胎儿发育阶段获得DNA，包括健康的婴儿和可能有缺陷的婴儿。

他们说这种方法是现实的。原则上，他们可以检测到可能导致遗传病的DNA序列的个体差异，从而发现了一些在以前的研究中没有发现的暗示发育障碍的变异。目前，已经建立了一些实施这项技术的公司。

然而，将这一最新技术应用于实验室或诊所时，仍有许多障碍需要克服。其中之一是成本。全基因组测序的价格日益下降，但研究人员通常需要进行重复测试，以提高结果的确定性。研究人员相信这个路障不会永远存在。“这里还有工作要做，但从技术角度来看，这不是一个无法解决的问题。”西雅图华盛顿大学的遗传学家Jay Shendure说。

解释测序结果将是另一个棘手的问题。并非所有的DNA突变都会导致疾病。换句话说，即使有人携带突变，科学家也不确定它是否会导致疾病。

完整的抄本

DNA是人类发展的开始。研究人员渴望了解随着胎儿的成长，基因组中的指令是如何在时间和空间上展开的，以及当疾病存在时，错误是如何发生的。因此，许多人把注意力集中在对分子核糖核酸的研究上，这是一组细胞用来复制和执行脱氧核糖核酸指令的组织。这带来了新的挑战。核糖核酸分解得非常快，而且比脱氧核糖核酸更难研究，特别是当试图理解胎儿核糖核酸产物或母亲的转录组时。

为了简化这个过程，临床遗传学家戴安娜·比安奇，马里兰州贝塞斯达的国家儿童健康和人类发展研究所主任，开始研究羊水的转录组，其中包含来自胎儿和胎盘的*流动的核糖核酸。

比安奇的大部分工作集中在受染色体异常影响的胎儿羊水样本上，如唐氏综合征(有一条额外的21号染色体)和爱德华兹综合征(有一条额外的18号染色体)。她发现整个基因组序列中的基因活动是异常的，不仅仅是额外的染色体，甚至是大脑发育所需的基因。她还发现患有唐氏综合征的胎儿细胞被代谢副产物损坏，这种现象被称为氧化应激。这提高了在子宫内治疗胎儿和减轻与唐氏综合征相关的认知障碍的可能性。

比安奇和该领域的其他人正在寻找非侵入性的方法来获得更多关于胎儿核糖核酸的详细信息。一种称为核糖核酸序列的下一代脱氧核糖核酸测序技术揭示了复杂的转录组，并使每种核糖核酸的定量更加准确。

研究人员称这种方法是可行的。现在，他们正在寻找能够理解妊娠状况的转录组，例如胎盘，胎盘问题导致母亲的危险高血压。

环境冲击

难题的第三部分是子宫状况如何影响胎儿发育。研究人员早就知道，在这个微妙的时期，环境暴露会影响个体一生的健康。例如，那些母亲在怀孕期间吸烟的人在子宫内生长较慢，并有较高的患呼吸道疾病和肥胖的风险。研究表明，吸烟会改变胎盘的转录组。

环境发挥类似作用的一个途径是改变包裹基因组的DNA和蛋白质的化学标记，从而在不改变DNA序列的情况下改变基因活性。对这些“表观遗传”标记的最好研究是甲基化群体，这种群体在被加进或移出DNA后可以改善或抑制基因活性。研究人员正在使用微阵列和亚硫酸盐测序来揭示母体血液和胎儿样全基因组中的甲基化模式。

这包括必要的胎盘。加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学的发育生物学家温迪·罗宾逊说，每三个月最显著的变化是与免疫系统功能相关的基因，这可能反映了胎盘作为母亲免疫细胞和胎儿之间的调节器的作用。

研究人员渴望了解怀孕期间和环境入侵(如吸烟)后DNA甲基化的变化。卢煜明的团队是中国香港中文大学的临床和遗传学家，也是第一个在母亲血液中发现胎儿DNA的人，他们发现亚硫酸盐测序可以在血液样本中的胎儿DNA上进行。然而，罗宾逊说，解开环境和表观遗传学之间的联系是非常复杂的，因为很难对样本做出明确的结论。由于这个原因，研究人员正在集中研究胎盘问题。

严格的道德规范

科学家和生物伦理学家表示，这些技术前景带来的所有问题迟早都会引发争论，不仅仅是因为市场上已经存在对非侵入性产前基因检测(NIPT)的担忧。这些测试发展很快。自从2011年商业化以来，NIPT染色体缺失或额外染色体已经在至少90个国家使用。数百万女性接受了测试。

比安奇说，非整倍体NITP得到了显著改善。在全球范围内，它已经将侵入性检查如羊膜穿刺术减少了70%，并且这种方法将导致流产的风险。然而，她说NIPT不能可靠地检测性染色体非整倍性。然而，一些妇女选择参考NIPT的结果来终止妊娠。类似的担忧导致一些社会发布了关于如何向患者推荐的立场声明。

研究人员表示，女性不仅需要为胎儿测试结果做准备，还需要为其他意想不到的结果做准备。在几个案例中，非侵入性胎儿检测发现孕妇患有未确诊的疾病，如癌症和狼疮。医学专家建议临床医生需要准备好告诉病人该做什么，即使以光速前进的发明和发现超出了他们解释发现的能力。

Shendure说，人们通常很难在了解真相和告知DNA变异的潜在危害之间做出取舍，尤其是当科学家不确定变异会产生什么样的结果时。“这将变得非常困难。”申杜里说。(晋南编)

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