复旦大学揭示多药联用下病人体内结核菌的微进化

5月4日，记者从复旦大学获悉，复旦大学基础医学院高倩教授的团队利用超深全基因组测序技术，从52名结核病患者队列中筛选出12名有代表性的结核病患者，并在不同治疗时间点检测到结核病人群中频率超过1.5%的基因突变，并跟踪其动态变化。同时，利用群体遗传学和马尔可夫链方法模型，对结核分枝杆菌在有效多药联合和无效多药联合患者中的微观进化动态过程进行了分析和比较。相关的研究结果最近发表在《基因组生物学》在线版上。

耐药率的上升是全球结核病控制面临的一大挑战。在多种药物的联合作用下，虽然85%以上的结核病患者能够成功治愈，但我们不知道患者体内的结核杆菌是否经历了微进化，即结核杆菌在治疗前后是否存在遗传差异？同时，复治肺结核患者的耐药率比初治肺结核患者高5倍左右，提示肺结核患者可能进行了耐药筛查，但这些微观进化过程尚不清楚。

为此，高倩团队对治疗期间患者结核分枝杆菌耐药性的微观演变进行了深入研究。研究发现，结核病人群中存在大量的“短暂”低频突变(即仅在某个时间点检测到)，这表明结核病已经积累了大量突变库，并可能成为耐药突变的来源。在治疗过程中，“有效多药联合”表现出对低频突变的强烈纯化选择，使得结核杆菌种群遗传稳定，无需进行任何耐药突变筛查检测。然而，在“无效多药联合”下，结核杆菌经历了完全不同的微进化过程，即耐药突变的显著富集、连续筛选和从低浓度向高浓度耐药的进化。

我国常用的药敏试验需要1-2个月才能得出结果，根据治疗过程中的耐药性变化调整治疗方案更加困难。因此，耐药性在治疗过程中的积累是一种常见现象。

本研究首次描述了在“有效”和“无效”多种药物联合作用下，患者体内结核杆菌耐药性的完全相反的微观进化动态过程:即前者表现出强烈的纯化选择性，防止获得耐药性；然而，后者显示了对耐药性突变的积极选择以及耐药性突变的积累和富集。合著者刘青云博士说，这项研究的结果表明，在结核病治疗中，根据及时和准确的药物敏感性结果制定治疗计划对于提高治愈率和减少耐药性具有重要意义。