中国阿尔茨海默氏症有“共同”风险基因

■我们的记者张晶晶

分析表明，与非风险变体携带者相比，rs3792646风险变体携带者在20岁左右可能具有较小的海马体积和较弱的工作记忆。

阿尔茨海默病，俗称老年痴呆症，是全人类共同面临的难题。根据国际阿尔茨海默氏病协会2018年发布的一份报告，世界上每3秒钟就会出现一例阿尔茨海默氏病。

到2018年，世界上大约有5000万人将患有老年痴呆症。到2050年，这个数字将增加到1.52亿，是目前数字的三倍多。据估计，到2018年，与阿尔茨海默病相关的全球成本将达到1万亿美元，到2030年，这一数字将增至2万亿美元。中国是世界上老年痴呆症患者最多的国家，而且这个人口仍在快速增长。

遗传因素是阿尔茨海默病最重要的风险因素之一。流行病学数据显示，阿尔茨海默病的遗传率高达79%。2018年11月，中国科学院昆明动物研究所的姚永刚团队在《国家科学评论》上发表了一篇关于中国阿尔茨海默病人群重要遗传危险因素的研究论文。研究发现，补体因子C7基因的罕见突变rs3792646可显著增加患阿尔茨海默病的风险。

中国人阿尔茨海默病危险基因的鉴定

迄今为止，世界上还没有治疗阿尔茨海默病的有效药物和疗法。阿尔茨海默病的发病机制仍不清楚。当患者被临床诊断时，他们通常到达疾病的晚期，并且很难通过药物逆转大脑中的神经元死亡。

目前的研究表明，老年斑淀粉样前体和早老素编码基因的突变可导致家族性早发性阿尔茨海默病，这被称为致病突变。

然而，绝大多数患者是迟发性散发性阿尔茨海默病，并且没有单一致病基因突变导致该疾病。对于这些散发性患者，可能有多种基因变异。尽管这种作用相对较小，但联合作用会促进阿尔茨海默病的发生。

"这些基因被称为易感基因或风险基因."姚永刚在接受《中国科学日报》采访时表示，识别阿尔茨海默病患者的危险基因，阐明其促进阿尔茨海默病发生发展的分子机制，是有效开发药物靶点、识别高危人群、进行早期干预的前提，具有根本性和重要意义。

相比较而言，在发达国家如欧洲和美国，关于阿尔茨海默病风险的系统遗传学研究已经进行了几十年，并且已经鉴定了相当数量的阿尔茨海默病风险基因。然而，由于种群进化和迁徙历史及生活环境的差异，不同地理种群的遗传背景也有很大差异，对某些疾病易感性的遗传基础也可能不同。

“一个显而易见的结果是，在欧洲和美国人群中发现的许多阿尔茨海默病风险基因并不影响该疾病在我们人群中的发生。因此，我们需要识别我们自己的阿尔茨海默病风险基因。”

rs3792646变异增加中国人患阿尔茨海默病的风险

从2013年开始，姚永刚的团队开始陆续与四川大学附属华西医院、上海精神卫生中心、首都医科大学附属北京天坛医院、中南大学附属湘雅医院等医院的相关部门合作，采集自愿患者的样本。一方面，他们对特定的致病基因进行了小规模的突变分析，另一方面，他们筛选并制备了用于全基因组分析的样品。

2015年，研究小组开始对100多名具有极早发病或家族史的患者的整个外显子组进行测序。全外显子测序是一种高通量方法，用于测序超过25，000个个体基因的所有蛋白质编码序列。

通过一系列的计算和统计分析，研究人员从通过测序获得的数十万个基因突变中筛选出与阿尔茨海默病风险相关的可能变异。

“我们发现了一种罕见的变异，编号为rs3792646，它能显著增加中国人群患阿尔茨海默病的风险。”该论文的第一作者、昆明动物研究所副研究员张登峰说。

为了证实突变的风险效应是否仅适用于极早发性或家族性患者，或者也适用于散发性患者，研究人员继续对来自中国东部和西南部的独立散发样本中的突变进行基因分型和统计分析。结果表明，该突变与中国不同地区的阿尔茨海默病风险有关。

研究结果显示，携带突变的个体比正常个体患阿尔茨海默病的可能性高1.8倍。在患者群体中，突变携带者的发病年龄比非携带者早5年左右。

“通过基因成像分析，发现与非危险变异携带者相比，rs3792646危险变异携带者在大约20岁时表现出海马体积减小和工作记忆受损的迹象。”张登峰指出，这些结果表明，具有阿尔茨海默病遗传风险的个体在发病前几十年已经开始在脑结构和功能方面发生轻微变化，对于具有高遗传风险的个体来说，早期预防和干预尤其必要。

东亚每100人中就有3人携带rs3792646突变

姚永刚解释说，rs3792646的突变导致补体系统第7组分(称为补体因子C7)发生氨基酸变化，从而影响C7蛋白及其相关分子的功能。

“补体系统被广泛认为是天然免疫和获得性免疫之间的桥梁，在机体抗感染过程中发挥重要作用。近年来的研究表明，补体系统在神经元发育过程中的突触修剪中发挥作用，并且还在清除构成阿尔茨海默病脑的病理特征的老年斑的关键分子(淀粉样蛋白和纤维化缠结)中发挥作用。补体因子C7 rs3792646的变异是中国人群，甚至东亚人群中发现的第一个与阿尔茨海默病风险相关的潜在罕见功能突变位点

在识别出风险突变后，研究人员进行了一些功能性实验，以探索突变可能促进阿尔茨海默病发生和发展的途径。结果表明，该突变可能通过影响淀粉样蛋白的加工、干扰免疫反应过程和破坏神经元突触传递功能，促进阿尔茨海默病的发生和发展。

据介绍，rs3792646突变在欧美人群中非常罕见，10000人中可能只出现一个突变携带者，这也可能是欧美人群中未发现易感突变的原因。在东亚，每100人中可能有3名携带者。

“因此，我们认为这种突变也可能是中国或东亚地区阿尔茨海默病的群体特异性遗传风险变异。分析表明，与非风险变体携带者相比，rs3792646风险变体携带者在大约20岁时可能表现出海马体积小和工作记忆弱的迹象。”

那为什么这种突变会保留下来？张登峰解释说，根据以前的研究，阿尔茨海默病风险变异的携带者很可能具有较高的抗感染能力，这可能是由这种与阿尔茨海默病风险相关的“不良”基因变异造成的，但由于这种变异可以提高免疫力，因此可以保留在人群中。

本研究生成的所有外显子组数据均已在阿尔茨海默病数据库中公布，该数据库是该团队在早期阶段建立的，旨在为同事进行遗传风险评估和疾病分子机制研究提供参考。姚永刚表示，今后将继续通过高通量的方法在更大的人群中进行筛查，争取在联合领域的同行之间进行深入合作和数据共享，共同推动中国阿尔茨海默病的系统可靠的遗传分析。

相关论文信息:https://doi.org/10.1093/nsr/nwy127

《中国科学日报》(2019-02-18，第5版，医疗卫生)