人类能否打开衰老研究的“黑箱”

■本报记者甘晓

近日，长期致力于“无症状发热”治疗和研究的北京协和医院神经内科主任崔丽英接诊。“我哥哥几年前被确诊。他哥哥出现症状后，我的老父亲带他去看医生。”她在最近召开的第647届香山科学大会上向专家们提到了这个案例。

“两个病人都50多岁，携带特定的基因突变，这意味着有遗传因素。那么，这个基因是如何工作的呢？针对其他致病因素的现有药物如何对这些患者起作用？与此同时，我们也看到了绝大多数的“传播”案例。原因是什么？中国和其他国家患者统计数据差异背后的原因是什么？”在这次会议上，面对许多基础研究人员，崔丽英抛出了她的疑虑。

作为一名临床医生，崔丽英不仅担心患者的痛苦，还期待着对肌萎缩侧索硬化的病因和治疗进行深入研究。

关注主要疾病

据科学家称，肌萎缩侧索硬化是一种与衰老密切相关的神经退行性疾病。

研究和揭示衰老的本质规律，不仅是生命科学永恒的主题，也是科学应对衰老、实现“健康中国2030”战略规划的必要手段。会议执行主席、中国科技大学生命科学学院教授申勇在会上说。

近年来，神经系统的神经退行性疾病已成为衰老研究的焦点。例如，在阿尔茨海默病(AD)周围，其主要病理特征已被证实为以“β-淀粉样蛋白”的名称沉积的斑块和由“tau蛋白”的过度磷酸化形成的神经原纤维缠结。

然而，近年来，仅针对这两个目标的药物临床试验都失败了，科学家转向了其他因素。2018年6月，中国科学院上海医学研究所研究员耿美玉带领团队研制“甘露寡糖二酸(GV-971)”完成三期临床研究，成为世界上第一个基于多靶点协同机制开发的新型AD药物。

此外，北京天坛医院副院长、神经病学中心主任王拥军在会上指出:“最近的研究表明，血管因素与阿尔茨海默病有很强的相关性。”临床试验表明，强化降压治疗降低了轻度认知障碍和阿尔茨海默病的风险。

据出席会议的专家说，尽管这些疾病在临床和基础研究方面取得了不同的进展，但它们的病因学仍然像黑匣子一样神秘。

微观机制有望打开“黑匣子”

进一步的微观探索有望打开衰老和神经退行性疾病的“黑匣子”。

在分子水平上，哈佛医学院袁教授带领团队开展了细胞死亡的遗传机制研究，首次发现细胞凋亡基因，明确了细胞坏死的定义，逐渐成为衰老研究领域的重要基础研究方向之一。

在肌萎缩侧索硬化(以广泛的肌肉无力和萎缩为特征)周围，袁的团队发现细胞坏死调节分子RIPK1与该疾病密切相关，并揭示了衰老与肌萎缩侧索硬化的关系。"如果这种基因的表达受到抑制，它有望控制肌萎缩性侧索硬化."作为会议执行主席，在会上介绍了袁的报告。

在表观遗传调控方面，近年来，大会执行主席、中国工程院院士刘德培带领团队开展了组蛋白去乙酰化酶的研究，证实了组蛋白去乙酰化酶与病理性心肌肥厚、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤和寿命的关系。"这些物质可以通过调节物质代谢和能量代谢来影响寿命和衰老."刘德培指出。

与此同时，细胞水平的机制也受到科学家的极大关注。据专家称，溶酶体和线粒体等细胞器的变化可能包含细胞衰老的重要原因。"线粒体的早期变化可能是衰老的主要驱动力之一."南开大学的陈权教授提到。

展望新单细胞技术的发展

与会专家指出，新技术的发展对于了解衰老过程中细胞甚至分子的变化是不可或缺的。其中，“单细胞技术”用于“观察”单个细胞是最受期待的。

中国科学院神经科学研究所研究员张旭在会议报告中指出，对于单个神经元，可以借助单细胞技术进行DNA测序、甲基化测序、核糖核酸测序等研究。

"其中，单细胞核糖核酸测序取得了最快的进展."张旭说:“这使我们能够分析神经元的细胞类型，筛选不同组神经元的代表分子，并检测衰老过程中各个神经元的基因表达变化。”

目前，国际上的大部分研究都是针对DNA和蛋白质等大分子，对细胞中2万多个小化学分子在衰老中的作用还缺乏系统深入的研究。为了解决这个问题，中国科技大学生命科学学院教授熊伟带领团队开发了单细胞化学小分子质谱检测技术。

与会专家认为，衰老研究应着眼于当前神经系统的主要神经退行性疾病，凝聚关键科学问题，从分子、细胞、器官等不同层面深入研究，为抗衰老疾病寻找新的靶点。

《中国科学报》(2019-04-18，第4版)