研究发现抗衰老化合物

个体衰老伴随着身体各种生物功能的逐渐衰退，其中之一就是体内衰老细胞的积累。衰老细胞的功能障碍以及各种炎症因子和细胞因子的分泌会导致组织和器官的功能障碍，加速衰老进程。

因此，体内选择性清除衰老细胞已成为抗衰老研究的一个重要方向。已报道的用于消除衰老细胞的化合物主要通过抑制细胞的抗凋亡途径诱导衰老细胞死亡。

然而，这些化合物有明显的局限性。首先，广谱性不强，不同类型的衰老细胞激活不同的抗凋亡途径，因此针对特定抗凋亡途径的小分子不能有效清除体内各种类型的衰老细胞。其次，特异性不高。虽然这些化合物激活衰老细胞的凋亡信号通路，但它们也“意外杀死”非衰老细胞。

因此，如何特异性清除体内各种组织和器官中积累的衰老细胞是一个关键问题。

4月27日，北京大学生命科学学院邓鸿逵研究团队和化学与分子工程学院罗研究团队在《细胞研究》杂志上在线发表了衰老细胞的研究进展。根据衰老细胞的重要特性，课题组巧妙设计合成了一种新的化合物，证明该化合物能够有效清除衰老个体中多种组织器官积累的衰老细胞，显著改善衰老小鼠的生理状态，恢复衰老小鼠的身体功能。

在老年小鼠中，β-半乳糖裂解衰老细胞可选择性激活β-半乳糖激酶1，特异性清除体内衰老细胞，降低衰老相关特征，缓解慢性炎症，恢复老年小鼠生理功能。图片来源:北京大学生命科学学院

在这项工作中，研究小组建立了一个新的有针对性的策略来消除老化细胞。该策略利用衰老细胞最典型的特征——溶酶体β-半乳糖苷酶(β-gal)活性增强，设计并合成了一种新的抗衰老化合物ssk1，该化合物可被衰老细胞的β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)代谢特异性激活。SSK1本身没有杀伤作用。当它进入衰老细胞时，β半乳糖苷键会被水杨酸-β半乳糖迅速裂解，释放出具有杀伤作用的有毒分子，诱导衰老细胞死亡。当β-半乳糖苷酶1进入非衰老细胞时，β-半乳糖苷酶1不会被代谢激活，也不会因β-半乳糖苷酶活性低而产生杀伤作用。

首先，该团队通过体外细胞实验验证了SSK1可以有效去除各种类型的衰老细胞，而不影响正常细胞的存活，显示了新的小分子化合物在去除衰老细胞方面的广谱性和特异性。

他们进一步在体内验证了这种新的小分子化合物对消除衰老细胞和抗衰老的作用。

首先，SSK1能显著减少衰老小鼠多种组织和器官中衰老细胞的数量，逆转与衰老相关的基因表达谱。

其次，SSK1显著降低组织和血液系统中衰老细胞分泌的各种炎症因子和细胞因子(SASP)，并减轻与衰老相关的慢性炎症。

进一步的系统功能测试发现，用SSK1处理的老年小鼠的与衰老相关的功能退化(运动耐力下降、肌肉力量下降、平衡能力下降和自发探索能力下降)得到了显著改善，并且效果明显优于报道的用于消除衰老细胞的化合物。研究小组还对本品的体内安全性进行了系统测试，发现即使是高剂量本品也没有明显的毒副作用。

这项研究工作首次证明了新一代小分子化合物SSK1的特异性和广谱性，该化合物专为衰老细胞β-半乳糖苷酶消除衰老细胞而设计。该化合物能有效减缓衰老小鼠的衰老症状，显著改善衰老小鼠的生理功能，为抗衰老药物的研发提供了新的途径。

这项工作得到了国家自然科学基金、国家重点研发项目和北京大学-清华大学生命科学联合中心的支持。

相关论文信息:https://doi.org/10.1038/s41422-020-0314-9