DNA剪切技术治疗1岁女童获成功

蕾拉接受了来自健康受体的基因编辑免疫细胞。资料来源:莎伦·李斯

蕾拉，一个患白血病的1岁女孩，由于使用基因编辑技术来修饰来自其他人的免疫细胞，病情正在缓解。

她的情况代表了基因编辑作为一种治疗方法的第二次试验——第一次试验是去年在艾滋病患者身上进行的。更多类似的测试正在计划中，公司也在准备将编码基因编辑酶的DNA直接注入人体的测试。

伦敦英国国家医疗服务机构儿童信托基金下属的greater ormond street医院的免疫学家Waseem Qasim带领的团队对女孩进行了治疗。他说，该小组计划明年开始对10至12名患者进行安全性测试。然而，当研究人员碰巧遇到其他治疗都失败的婴儿时，他们获得了使用最新技术治疗的特别许可。这项最新技术是由巴黎的一家公司——Celectis的研究人员开发的。卡西姆说，经过几个月的治疗，女孩表现良好。该小组将于12月在佛罗里达州奥兰多举行的美国血液学会会议上介绍该病例。

为了实施这种疗法，研究人员从健康献血者中提取了被称为T细胞的免疫细胞，并将其暴露于一种被称为TALEN的DNA剪切酶中。当注射到白血病患者体内时，这种酶会使可能引发供体细胞攻击的免疫基因失活，并改变这些基因以保护新细胞免受患者服用的抗癌药物的影响。

随后，患者将接受治疗，以破坏被修饰细胞替代的免疫系统。卡西姆说，对于白血病患者来说，这种疗法不是一种永久的解决方案，而是一种“桥梁”，使患者在找到匹配的T细胞受体之前能够生存。

基因编辑首次被用于人体，以采用类似的间接体内疗法。去年，加州桑加莫生物技术公司公布了一项临床试验的结果。在实验中，研究人员使用经过基因编辑的细胞来治疗12名艾滋病患者。研究人员使用了一种叫做锌指核酸酶(ZFN)的DNA剪刀来代替TALEN。当它被加入到从病人体内提取的血液中时，ZFN切断了艾滋病毒靶向的T细胞上的一个蛋白质基因。该小组随后将细胞注射回患者体内。结果是积极的——当结果公布时，一半的参与者已经停止服用抗逆转录病毒药物。桑加莫说，它已经用这种疗法治疗了70多名患者。

然而，对于某些疾病，在体内编辑基因组更为可行。例如，靶细胞位于器官或组织中，比血液更难去除。

在今年10月召开的国家科学、工程和医学科学会议上，桑加莫的资深科学家费奥多尔·乌诺夫报告说，他的团队将编码ZFN因子和第九因子正常版本的病毒携带基因注入了15只猴子体内。因子IX是肝脏产生的一种凝血蛋白，在人体内突变后会导致血友病B。

ZFN切割了基因组中编码一种叫做白蛋白的蛋白质的一部分。这种蛋白质在肝脏中大量产生，并被植入健康的IX基因中。研究小组发现猴子的肝脏开始产生更多的因子IX:血液中上述蛋白质的浓度增加了10%。乌尔诺夫说，这个网站是插入其他基因的好地方，并把白蛋白基因比作“人类基因组中的通用串行总线端口”。

危民革联表示，今年9月，一个国家卫生研究院委员会批准了所有涉及脱氧核糖核酸修饰的临床试验，为第九因子疗法的人体试验开了绿灯。然而，桑加莫仍必须获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准。民革联表示，该公司将在今年年底申请，如果成功，测试将在明年年初开始。Sangamo还计划申请其他体内基因编辑测试，包括血液疾病的治疗-血红蛋白疾病和β-地中海贫血。

然而，桑加莫不是唯一一家计划开始在人类身上测试这种方法的公司。11月3日，总部位于马萨诸塞州的生物技术初创公司艾迪塔斯制药公司宣布，它希望在2017年开始一项涉及体内基因编辑疗法的试验。研究人员将把编码CRISPR/Cas9基因编辑系统的DNA注入患有罕见视网膜疾病——先天性黑蒙症——的患者的眼睛，以纠正一个变异基因。

体内和体外治疗都将导致基因组其他部分的剪切和突变，但体内治疗将带来另一个担忧，因为递送DNA的载体在注射后可以在人体内保持其活性多年。宾夕法尼亚大学的生物学家瓦尔达·阿鲁达正在研究血友病因子九的基因疗法，他担心这将会产生不可预测的影响，比如对DNA剪刀的免疫反应。然而，桑加莫说，在动物研究中没有发现这种破坏性影响的证据。

卡西姆说，体内编辑的其他挑战包括确保足够多的目标细胞被实际编辑，以及载体能够将“负载”传递到身体的正确部位。(宗华)

中国科学新闻(2015-118第三版国际版)

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