科学名人 与诺贝尔奖失之交臂的艾弗里

1877年10月21日，奥斯瓦尔德·西奥多·艾弗里(出生于加拿大哈利法克斯。他于1904年毕业于哥伦比亚大学内科和外科学院，并获得了医学博士学位。1913年他去洛克菲勒研究所做医学研究，1918年从加拿大人变成了美国人。1941年，他被选为美国细菌学学会主席，并担任美国免疫学家学会和美国病理学家和细菌学家学会主席。他是美国科学院院士和英国皇家学会成员。他被纽约大学和芝加哥大学授予荣誉学位。

艾弗里最著名的贡献是在遗传学方面。1944年，他和他的同事麦克劳德和玛卡提提供了第一个直接的实验证据，证明了DNA是一种遗传物质，这使得沃森和克里克在1953年提出了一个DNA双螺旋结构模型，从而诞生了分子遗传学，并开创了生命科学的新时代。

自从布里奇斯在1916年通过极其严格的实验证明基因是位于染色体上的物理实体以来，许多生物学家想进一步解决基因的物理本质问题。尽管费尔根在1924年证明了DNA是染色体的主要组成部分，但由于20世纪20年代分析化学的局限，当时的核酸化学权威勒文错误地认为DNA分子中含有四种不同核苷A、G、C和T的四个核苷酸的量是相同的，进而错误地提出了DNA分子结构的“四核苷酸假说”，即DNA分子是由四个核苷酸相互连接而成的“四核苷酸”。尽管后来发现DNA是一个非常大的分子，但直到20世纪40年代，“四核苷酸假说”仍被广泛接受，只是它被修饰成一种通过重组这种“四核苷酸”单元形成的大分子。很难想象如此单调和重复的分子结构是如何反映基因的巨大多样性的，所以人们自然会关注染色体的另一个主要组成部分——蛋白质。蛋白质由20种氨基酸组成。氨基酸的数量和序列可以非常多样。然而，作为遗传物质也必须能够自我复制；人们无法想象蛋白质自我复制的机制。这对当时的遗传学家来说是一个大难题。

1928年，英国细菌学家格里菲斯报道了他用肺炎球菌感染小鼠的实验结果。肺炎球菌主要有两种菌株:一种是被包裹在细菌细胞外的多糖胶囊，它可以保护细菌不被宿主的正常防御系统杀死，从而导致人类感染后的肺炎和小鼠的败血症和死亡。荚膜的存在也使细菌在培养基上形成光滑的菌落，因此被称为光滑型或S型。S型肺炎球菌有多种血清型，称为SI、Sⅱ、Sⅲ等。S型肺炎球菌的物质基础是组成胶囊的多糖的差异。另一种在细菌细胞外没有多糖胶囊，不能保护细菌免受宿主正常防御系统的杀死，因此它不是致病的。它们在培养基上形成粗糙的菌落，因此被称为粗糙型或R型。由于S型肺炎球菌的突变，R型失去了合成胶囊的能力。导致这种突变的基因现在已经被确认。不同血清型的S型肺炎球菌可突变为R型，并均可发生逆转突变，形成相应的SI、Sⅱ、Sⅲ等。格里菲斯的实验是从S型细菌中分离出突变的R型细菌。将这些活的R型细菌与高温杀死的S型III型细菌混合，并注射到小鼠体内。结果，小鼠死于败血症，并且从其心脏血液中分离出活的S型肺炎球菌。

对这一结果有三种解释:(1)Sⅲ型肺炎球菌可能没有被高温完全杀死。这一解释很快被否定，因为仅用高温注射杀死的Sⅲ细菌不能导致小鼠败血症死亡。(2)R型细菌发生逆转突变。这种解释也不能成立。因为所用的R型细菌是由S2型细菌突变而来的，如果发生逆转突变，应从死的大鼠心脏血液中分离出活的S2型肺炎球菌而不是S3型肺炎球菌。(3)R型细菌从高温杀死的Sⅲ型细菌中获得一些物质，导致型转化，具有合成Sⅲ型多糖胶囊的能力。格里菲斯选择了这个解释。1931年，人们发现高温杀死的Sⅲ细菌能引起体外培养的R细菌同样的转化。

1933年，发现Sⅲ细菌的无细胞提取物也能转化体外培养的R细菌，进一步证实了细菌的转化。导致细菌转化的物质被称为转化因子。1941年，格里菲斯在实验室被枪杀，死于西韦特·库勒的伦敦爆炸案。

Avery等人通过鉴定含转化因子的Sⅲ肺炎球菌无细胞提取物中的成分进一步研究了转化因子。起初，他们还认为转化因子很可能是某种蛋白质，但在用蛋白酶从提取物中除去各种蛋白质后，他们发现剩余的物质仍然保持着它们的转化能力。在随后的实验中，提取物中的脂质、多糖、核糖核酸和其他成分也被排除在外。然而，体外培养的R型细菌可以转化，只要提取物中有DNA，并且只需要非常低的剂量。转化后形成的ⅲ型肺炎球菌无细胞提取物中的DNA也能转化体外培养的R型细菌。因此，他们得出结论，转化因子是DNA。艾弗里等人1944年的报告让人们非常惊讶，因为转化因子意味着决定遗传特征的物质。由于“四核苷酸假说”的统一处理，人们不能接受DNA是遗传物质的事实。怀疑主要集中在两个方面:(1)许多人认为，DNA不是一种遗传物质，而只是一种在荚膜形成的生理过程中起作用的物质。然而，随后的实验证明，一些与荚膜形成无关的性状也可以被DNA转化。例如，1949年证明，从耐青霉素的S型肺炎球菌提取的DNA可以将从青霉素敏感的S型肺炎球菌突变的R型细菌转化为耐青霉素的S型细菌。对链霉素耐药和敏感的肺炎球菌的转化实验也获得了类似的结果。这表明在这些实验中使用的S型肺炎球菌的DNA不仅携带了荚膜形成所必需的遗传信息。而且还携带形成青霉素抗性和链霉素抗性所需的遗传信息。(2)越来越多的人认为，在艾弗里等人获得的转化因子DNA中仍混合着少量的蛋白质，正是这少量的蛋白质实际上发挥了转化作用。事实上，到1949年，转化实验已经将作为转化因子的DNA纯化到蛋白质含量不高于0.02%的程度，并且此时的转化效率没有降低。相反，它会增加。尽管艾弗里等人进行的一系列实验和他们的结论今天令人信服，但由于20世纪40年代“四核苷酸假说”的影响，很少有人相信DNA是遗传物质。