我国科学家在核酶领域获重大突破

上海交通大学医学院附属第九人民医院精密医学研究所的雷明团队揭示了真核生物中tRNA前体5’端的加工和成熟机制。9月28日，这项重要的研究成果以长篇文章的形式在国际权威学术期刊《科学》上发表。

TRNA是体内一种重要的核糖核酸分子，首先以前体的形式转录，并具有不成熟的5’和3’末端。5’末端的成熟需要核糖核酸酶P的催化，核糖核酸酶P是一种进化上保守的核糖核酸-蛋白质复合物。核糖核酸酶P存在于地球上的所有物种中，是生命活动所必需的。核糖核酸酶P是一种由核糖核酸介导的核酶，负责核糖核酸前体的催化反应。真核生物中的核糖核酸酶P是由一个长链非编码核糖核酸分子(~ 300纳米)和近10个蛋白质亚基组成的分子机器。然而，人们对真核生物中核糖核酸酶P的组装形式及其底物识别和催化机制仍然知之甚少。

为此，迅雷团队成功地分析了酵母内源核糖核酸酶P全酶的结构及其与底物前tRNA的复合物。这种结构揭示了真核生物中核糖核酸酶P亚基空间原子分辨率的组织形式，蛋白质亚基紧密交织在一起以稳定核糖核酸催化亚基的构象。同时，研究人员发现核糖核酸酶P使用“双锚”机制来识别tRNA前体。tRNA的5’端特异性锚定在催化中心，以促进裂解反应的完成。

“底物tRNA的结合导致酶催化中心的一个关键残基发生巨大的构象变化。”研究员雷明告诉《中国科学报》记者，结合分子动力学模拟，他们提出了核糖核酸酶P催化反应的双镁离子模型，并进一步解释了这一古老核酶的催化分子机制。

核酶领域的专家认为，这项里程碑式的研究工作首次完整地提出了真核生物核糖核酸酶P催化底物tRNA前体的切割和成熟的分子机制，这是核酶和核糖核酸结构生物学的重大突破。目前，抗生素耐药性已成为威胁人类健康的隐患。核糖核酸酶P和核糖体是所有物种中唯一天然存在的两种保守核酶，是抗生素药物的重要靶标。因此，核糖核酸酶P作为新抗生素的潜在靶标，这一古老核酶的结构研究将为后续新抗生素的设计提供重要的分子基础。

据报道，雷明课题组兰鹏飞第九人民医院精密医学研究所助理研究员谭铭博士和中国科学院大连化学研究所副研究员张跃斌是本文的第一作者。第九医院精密医学研究所的雷明和吴健研究员以及中国科学院大连化学研究所的李国辉研究员是本文的共同作者。该研究由国家自然科学基金和中国科学院战略试点项目(乙类)资助。