我国科学家在林可霉素生物合成机制方面获突破
(记者黄鑫)小分子硫醇作为一种广泛存在的有机化合物,长期以来被认为是清除生物体内有害物质的“清除剂”。现在,科学家们发现它们不仅具有排毒的保护功能,还具有指导抗生素精确合成的建设性功能。这一发现改写了对小分子硫醇的传统理解,并有望给相关药物化学品的生物制造技术带来变革。
英国《自然》杂志1月14日在网上公布了中国科学院上海有机化学研究所刘文团队在林可霉素生物合成机制方面的突破。
据介绍,小分子硫醇是一种带有巯基官能团的有机化合物,广泛存在于几乎所有的生物系统中,如动物、植物和微生物。长期以来,在化学家和生物学家眼中,这些“硫醇兄弟”主要扮演“食腐动物”的生理角色。
刘文团队的发现突破了对小分子硫醇生理功能的认知禁锢:即小分子硫醇不仅可以起到广为人知的“保护”作用,还可以发挥前所未有的“建设性”作用,引导和参与活性功能分子的体内组装。
硫是仅次于碳、氢、氧、氮和磷的第六大元素,是生命所必需的,广泛存在于各种生物系统中,但人们对如何有效地将其引入活性功能分子的生化机制知之甚少刘文说,小分子硫醇能消除破坏性*基,解毒各种内源性和外源性因素产生的有害物质等。它是负责任的,但冷静而低调,不可或缺且不为人知。
林可链霉菌中硫醇-麦角硫碱和放线菌硫醇两个小分子的相互作用精确而有序地“指导”林可霉素的生物合成。林可霉素是一种含硫的抗感染抗生素。半个多世纪以来,它被广泛用于对青霉素类抗生素敏感的细菌感染患者的临床治疗。
然而,在此之前没有人知道如何生产如此重要的药物。刘雯的助手兼副研究员赵群飞和博士生王敏从幕后把“硫醇兄弟”带到了舞台上。
麦角硫氨酸介导八糖单元的活化、转移和修饰;然而,由于硫醇交换,放出的硫醇和麦角硫成为硫的供体。前者被称为波利,在成熟的林可霉素分子中完全看不见。后者通过自我牺牲实现了林可霉素生物合成的凤凰涅槃。刘文解释道。
研究小组发现,小分子硫醇通过两个罕见的S-糖苷化反应控制林可霉素的生物合成过程,这不仅代表了麦角硫素参与生化反应的第一个例子,也为引入依赖于放线菌硫醇的硫元素提供了一个新的模型。
林可霉素作为一种有效的广谱抗生素,具有巨大的市场需求。中国是世界上最大的林可霉素生产国。仅河南田放制药有限公司每年就生产1000多吨林可霉素。与其他大宗抗生素产品的生产类似,国内林可霉素生产企业经常面临发酵效价低、产品成分复杂等问题。传统的应变转化方法难以有效解决这些问题。
业内专家预计,以硫醇化学为核心的林可霉素生物合成机制的揭示,将为林可霉素工业生产菌株的定向遗传转化创造条件,并为通过发酵过程中的组分优化和产量提高来降低生产成本和减少环境污染提供理论依据。与此同时,相关的发现也为设计和创造新的人工“活细胞”以及在“细胞工厂”中“生物制造”含有糖单元的新的生物基化学品奠定了分子基础。
“科学中新理论、发明和工程技术的出现往往是由于在深度和广度上的突破。在学科深度上努力工作,在交叉点上探索,将使科学本身发展到更深更高的水平。”中国科学院院士、上海有机科学研究所所长丁奎玲说。小分子硫醇在生物体系中固有新功能的发现,充分体现了合成化学与合成生物学交叉学科的优势,对林可霉素等相关医药化学品的生物制造技术变革具有重要的指导作用。
以化学概念为指导的抗生素产生菌遗传转化关键技术的研究和应用是上海有机研究所“135”计划的三大突破之一。事实上,上海有机研究所和河南田放制药有限公司正在转让和转化林可霉素生产技术改造的成果。"这再次表明,没有基础研究中的原创性创新,就没有真正的高技术."丁奎玲说。
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