科学家发现一种罕见的基因变异 可预防老年痴呆

11月4日，自然医学发表了一项关于老年痴呆症的重大发现。一名患有阿尔茨海默病的女性患者因罕见的基因突变成功逃脱了疾病的困扰。

2011年，美国有线电视新闻网报道了哥伦比亚安蒂奥基亚省的“健忘症村”，在那里，30多岁和40多岁的人因携带一种特殊基因而患有老年痴呆症。在这个“诅咒”的背后，可能隐藏着解决老年痴呆症的关键。

本尼特阿尔茨海默病研究所的执行主任埃里克·m·雷曼说，这个病例中的妇女来自哥伦比亚的麦德林，她的家族携带常染色体显性阿尔茨海默病基因。这个家庭大约有6000人。目前，1200人携带这种类型的基因突变。他们已经在40多岁时患上了老年痴呆症，而大多数常见的老年痴呆症患者都是65岁开始发病的。

有趣的是，这位妇女在70岁时只有轻微的认知障碍，她的思维能力下降，但她还没有达到痴呆诊断的水平。脑部测试发现，她的大脑中淀粉样β蛋白含量异常高，这是一种积聚在大脑中的粘性蛋白，被广泛认为是导致老年痴呆症的重要原因。对比显示，尽管该妇女的大脑中淀粉样蛋白比其他家庭成员多，但没有迹象表明神经元或另一种疾病标记物——tau蛋白缠结受到严重损害。

她携带高风险基因，在大脑中有足够的病理基础。为什么她没有患老年痴呆症？

基因测试显示，这名妇女的APOE3基因有两个罕见的突变，这可能对她的大脑有保护作用。雷曼解释说，APOE基因可以控制身体产生载脂蛋白E，它可以结合和运输脂肪，在大脑中含量丰富。大约70%的人体具有APOE3等位基因，这不会影响患阿尔茨海默病的风险。载脂蛋白E2可以预防这种疾病，而载脂蛋白E4会增加患阿尔茨海默病的风险。APOE4能促进阻塞阿尔茨海默病患者大脑的β-淀粉样斑块的形成，但强有力的淀粉样分解药物在临床试验中几乎不起作用。

因此，专家推测携带罕见的APOE3基因突变可以防止tau蛋白在大脑中积累，而不是控制淀粉样蛋白在大脑中的积累。其机制可能与APOE2相似，后者会削弱蛋白质结合热休克蛋白的能力。毒性tau蛋白依赖热休克蛋白在细胞间扩散，而结合越少，扩散能力越弱。

雷曼说，这项研究表明，APOE对阿尔茨海默氏病有很大的影响，未来的治疗也将着眼于模仿这一效果。我们可以通过有针对性的基因策略让APOE保持沉默，以减少其负面影响。或者通过其他策略来编辑基因，模仿这种基因变体；或者我们可以将抗体或小分子锁定在APOE蛋白上，这会干扰结合。预防和治疗疾病的疗法可能在未来几年内进行测试。在群体选择过程中，如果该药物在携带一个或两个APOE4高风险基因拷贝的群体中可用，则可以对其进行测试。

老年痴呆症协会慈善机构的首席政策和研究官员菲奥娜·卡拉格评论说，尽管这是一个罕见的案例，但它可能会改变整个研究领域的思维。这位女士基因的突变防止了淀粉样斑块引起的脑细胞损伤，从而使我们能够更深入地了解阿尔茨海默病的生物学机制。我们需要做进一步的研究来证实这种基因突变如何保护大脑中淀粉样蛋白斑块的负面影响，并希望这一科学进步将导致更新的治疗方法，以便我们能够进一步治疗痴呆症。

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