抗癌新药：瞄准“靶点”突破

■本报实习记者韩阳梅和记者黄欣。

5月初，中国科学院“2018年第一季度科技成果转移转化亮点”成果公布，中国科学院上海医学研究所研发的抗癌药物也在其中。

这是我院丁健研究组、杨春浩研究组、孟令花研究组和上海海河药物研发有限公司(以下简称海河药物)共同研发的新的一类抗肿瘤药物CYH33。今年年初，这种具有自主知识产权的新药获得了中国食品药品监督管理局的临床试验批准。

“我们的使命是为患者提供更准确的治疗药物，实现有效的抗肿瘤目标。”杨春浩告诉《中国科学》的记者。

通往出生的道路并不容易。

"对制药商来说，开发新药最重要的是满足临床需求."杨春浩说道。

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号通路在肿瘤的发生和发展中起着不可替代的调节作用。杨春浩和中国工程院院士丁健自2005年以来一直在合作进行相关药物的研发。"当时，国内对PI3K靶向药物的研究几乎是空白."杨春浩说，虽然当时已经报道了一些化合物，但其成药性能不好，对PI3K的选择性差。

杨春浩的研究小组主要负责化合物的设计、合成和优化，而如何快速高效地找到一个“类药”的先导化合物为目标是前提。之后，将根据体内和体外筛选结果对其进行优化和修饰，并在对药物性质进行各种评估后最终确定为候选药物。

2006年，美国国家癌症研究所的博士后孟令花加入了丁健团队。他们率先在中国建立了相对完善的分子和细胞水平的PI3K筛选平台，瞄准国际前沿领域，建立了PI3K亚型选择性抑制剂的筛选和研究体系。相关方法现已获得中国专利授权。在已建立的药物筛选系统的基础上，孟令花团队和杨春浩团队紧密合作，踏上了寻找新药的道路。

这份工作就像“戴着镣铐跳芭蕾”研究人员设计、合成并评估了数千种化合物。杨春浩承认中间有很多弯路。"大约半年来，每天都是失败的。"他回忆道。CYH33的母核采用了当前药物化学的主导结构，而当时相关文献中报道的方法却少之又少。“我们已经尝试了文献中所有的类似物的合成方法，但它们不能提供令人满意的结果。”

药物发明者之一陈艳红博士对此深受感动。“我们花了将近一年的时间才穿过这条路线，到达目标化合物。尤其是在关键步骤中构建吡咯并三嗪时，我不记得失败了多少次。”

有志者事竟成。最后，他们开发了一种新的合成路线，结果公布后，他们被SYNFACTS杂志评为亮点。“我们将在平淡的气氛中一步一步向前迈进。当一个小节点成功时，我们会有短暂的快乐，这将使我们更有信心、更有动力继续迎接未来的挑战。”杨春浩说道。

“中国特色”

数据显示，肺癌、消化道肿瘤和乳腺癌是发病率和死亡率最高的癌症，也是中国的高危肿瘤。

"从战略上来说，我们专注于突破中国种族特有的肿瘤."杨春浩介绍，与国际上已进入三期临床试验的同类药物相比，CYH33在体内和体外均显示出更显著的抗肿瘤活性，尤其是对具有中国民族特色的肿瘤。

此外，新颖独特的优势结构也是该新药技术研发的亮点之一。杨春浩说:“CYH33是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K) A的亚型选择性抑制剂。这种结构与现有的亚型A抑制剂结构完全不同，具有高选择性和活性。”

近年来，基于优势结构的药物设计越来越受到药物化学家的关注。PI3Ka在生长因子刺激诱导的信号通路中起主要作用，并且只有该亚型在肿瘤组织中具有高频率的活性突变。在这方面，国际研究以前集中于PI3K泛素抑制剂或PI3K-mTOR双重抑制剂，但它们都有“剂量限制毒性”的缺点。

杨春浩说:“对于PI3Ka亚型选择性抑制剂，由于PI3Ka在肿瘤中最常发生突变和高表达，我们专门开发了针对该亚型的化合物，其毒副作用相对较低。”

药效需要临床验证。

据悉，CYH33已于今年年初获得中国食品药品监督管理局颁发的临床试验批准文件。目前，该药物已进入临床试验的第一阶段。对研究人员来说，未来是光明的，但道路仍然是曲折的。

“人类和动物之间巨大的物种差异导致在临床使用之前和期间药物的有效性和安全性可能存在显著差异。这是世界范围内药物研发的一个难点，CYH33也需要在人体内进行验证。”杨春浩说道。

新药的临床研究必须经过一、二、三个临床阶段，每个阶段都有风险。

孟令花说，他们目前正在与海洋和药物合作寻找分子标记。“通过确定筛选患者的分子标记和监测患者的早期治疗效果，可以提高治疗的准确性和效率。”孟令花表示，为了提高疗效，他们仍在将CYH33与一些现有的肿瘤治疗药物进行匹配。

杨春浩表示，候选药物CYH33的研发涉及化学、药理学、药物代谢、安全性评价、制剂等多个学科和研究群体的合作。作为候选药物，CYH 33从其他药物中脱颖而出，并且与药物研究所团队之间紧密而有效的合作密不可分。“后续研发不能松懈。我们可能要等到最终的新药真正上市销售，并得到市场的良好评价，才能真正取得成功。”他说。

《中国科学报》(2018-05-15，第4版)