亨廷顿舞蹈病有救了吗？一种新药，一些希望

最近，欧洲药物管理局批准罗氏公司的亨廷顿舞蹈病药物RG6042进入PRIME计划。也许这个“晚”的消息对米歇尔·达登戈来说仍然是个好消息。

自从米歇尔·达登戈52岁的父亲理查德·瓦尼1986年在游泳中受伤后，她的生活一直笼罩在亨廷顿舞蹈症的阴影中。

当时，瓦尼跳入河中时骨盆受伤。幸运的是，一位医生在钓鱼，救了他的命。但灾难仍在继续。瓦尼开始变得易怒和喝醉，他的腿不停地颤抖。1988年，瓦尼被诊断患有亨廷顿氏病。

亨廷顿舞蹈症是由一种突变蛋白引起的，这种蛋白无情地剥夺了受害者控制运动和思维的能力。患者会出现抽搐等舞蹈症状，最终可能过早死亡。在全球范围内，每10万人中就有3到10人会受到这种疾病的影响。

突变

在瓦尼被确诊后的15年里，科学家们发现了导致这种疾病的基因突变，并开始了似乎永无止境的治疗探索。

这种疾病以美国医生乔治·亨廷顿的名字命名，他在1872年描述了这种疾病。

1993年，科学家发现导致亨廷顿舞蹈症的基因突变位于4号染色体短臂的末端附近。但是没有人知道突变亨廷顿蛋白是如何破坏神经元的。然而，含有超过36个氨基酸的谷氨酰胺链更有可能相互粘附并形成团块，这可能损害细胞膜或结合并灭活神经元中的其他分子。

因此，科学家们得出结论，不管这种损害是如何发生的，从源头上阻断突变蛋白的产生应该可以防止下游的损害。因为只有一种基因起作用，人们推测反义疗法似乎是有效的。但是25年来，这个想法一直没有实现。

目前，突变蛋白的功能和引起疾病的相关机制仍不清楚，因此传统方法不能用于筛选其病理功能的阻断剂复旦大学生命科学学院研究员陆伯承在接受《中国科学日报》采访时表示。

无论如何，这种疾病不仅对病人来说极其痛苦，而且对他的家庭也是一个巨大的打击，尤其是病人的每个孩子都有50%的机会继承这种致命的疾病。

一种新药

达登戈在她父亲去世后接受了检测，结果显示她携带了突变。又过了10年，达登戈的平衡越来越差。同样，在52岁时，她*离职。

然后，一种新药进入了她的生活。达登戈的医生、不列颠哥伦比亚大学(UBC)亨廷顿氏病研究员布莱尔·莱维特问她是否想参加一项治疗亨廷顿氏病药物的临床试验。

这种名为RG6042的药物已经研发了25年，并声称能够阻止mHTT的生产。

然而，参与临床试验是有风险的。这种特殊的新药需要注射到脊髓周围的液体中，而且从未用于人类。但在2015年8月，达登戈仍然选择成为“病人一号”。

三年后，这个实验广为人知。结果表明，RG6042能减少微波热传输的数量。今年4月公布的初步数据甚至为临床措施提出了一些改进方法。

瑞士罗氏制药公司获得了RG6042专利，并计划推广关键的临床试验。

卢伯承刚刚参加了8月份的RG6042报告会议，他提到RG6042是一种针对HTT基因表达的基因的反义寡核苷酸。通过与编码HTT蛋白的信使核糖核酸结合，它可以减少所有HTT蛋白的翻译，从而减少有毒的mHTT的产生。

基于临床I/IIa阶段数据，RG6042进入PRIME程序。

“已经开始进行非盲延伸研究，以进一步评估持续给药的安全性和耐受性。”莱维特告诉《中国科学》的记者，只有那些完成了Ph1/2测试的参与者才有资格参加OLE。

与以前的试验不同，参与OLE的亨廷顿舞蹈病患者将在OLE中接受RG6042治疗。与此同时，在英国和德国也正在进行职业教育。

"我们已经收到了许多来自患者的电子邮件，询问我们是否能参与试验。"英国加的夫大学的神经学家安妮·罗瑟说。她负责监督当地RG6042临床试验的第一阶段。

罗瑟提到，尽管这种药物在最近的测试中显示出很高的安全性，但尚不清楚它是否能减缓或预防这种疾病。“我们还没有有效的证据，”她说。

“OLE在治疗亨廷顿舞蹈病方面是一个令人兴奋的进步，但它仍然是一个小规模的研究，主要集中在安全性方面。”莱维特提到，罗氏和电离正在努力制定一个合适和有效的开发计划，以进行临床疗效验证所需的测试。

“我们的最高责任是通过控制良好和管理良好的临床试验，确保RG6042是治疗亨廷顿舞蹈症患者的安全有效的疗法。同时，帮助和促进药物监管审查，因此，如果获得卫生当局的批准，将尽快向所有患者群体提供治疗。”他说。

一些希望

事实上，近年来，亨廷顿舞蹈症有了好消息。

2015年初，来自几个机构的研究人员提出了一种新的人体测试工具:一种新的测试可以检测脑脊液中亨廷顿蛋白突变的水平。

暨南大学粤港澳中心神经再生研究所的李晓江教授等人利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，将人类突变型亨廷顿基因插入猪的内源性基因中，培育出患有亨廷顿舞蹈症的猪。“亨廷顿舞蹈症”猪的症状和人类患者更相似。

澳大利亚研究人员最近发现，患有亨廷顿舞蹈症的实验小鼠的肠道微生物组成与健康小鼠的明显不同。本研究为证实亨廷顿舞蹈病与肠道菌群失调之间的相关性提供了初步证据，表明肠道微生物在脑部疾病中发挥重要作用。

然而，一般来说，亨廷顿舞蹈病有两种治疗方法:首先，了解突变蛋白引起疾病的机制，然后阻断它；第二，直接降低突变蛋白的水平。

“降低水平可以通过直接敲低信使核糖核酸或阻断其翻译来实现(例如RG6042)。这种方法的优点是特异性和直接性，缺点是需要使用寡核苷酸分子，寡核苷酸分子属于生物大分子，不能直接到达患者的大脑，成本高。目前，有必要使用髓磷脂泵给药，给患者造成痛苦。年度成本也将在100万欧元左右。”卢伯承说。

降低水平的另一种方法是寻找小分子化合物来减少变异蛋白。“这具有成本低、服用方便的优点(在理想的条件下可以直接食用)，但要做到这一点并不容易。”自2012年以来，陆伯承的研究小组一直在挑战这个目标。

该研究团队证明降低可溶性mHTT水平可以显著挽救人干细胞分化的亨廷顿病神经元模型的神经元死亡表型，并进行了一系列的基因筛选，获得了一系列可能调控mHTT蛋白水平的药物靶基因，揭示了mHTT蛋白导致疾病的可能根本机制。

陆伯承的团队与中国科学院上海医学研究所的谢欣和胡佑宏的研究团队合作，通过高通量筛选方法获得了特异性阻断Gpr52下游途径的小分子先导化合物E7。进一步在细胞、果蝇和小鼠模型上验证了E7能有效降低纹状体中的mHTT水平，证明了靶向Gpr52的小分子药物对疾病的潜在治疗作用，为发现从根本上治疗血液透析的新的小分子化合物药物提供了可能。

“我认为亨廷顿的研究应该集中在降低疾病蛋白水平上。如果RG6042最终取得临床成功，它将充分证明减少突变蛋白可以治疗这种疾病，甚至暗示其他类似的疾病(如老年痴呆症)也可以用类似的方法来寻找治疗方法。”卢伯承说。

他还提到，RG6042的价格对许多患者来说可能负担不起。因此，应大力发展小分子药物。“还有一个方向值得关注，就是利用基因编辑直接修改突变基因来治疗疾病。这个想法也很有希望，但仍有许多技术问题有待解决。”

回到2015年，达登戈躺在UBC医院的病床上。这个实验是双盲的:她和莱维特都不知道她是服用安慰剂还是药物。

但是达登戈一点也不担心。“我从未感到害怕。”她回忆道，“莱维特总是问:‘你知道你会死吗？“我说，‘是的，但是我的孩子不用担心它。’"

(米歇尔·达登戈的故事引自《科学》。)