首次实现“出海”的 抗癌原研药到底好在哪

从2013年到2017年，中国抗肿瘤药物市场规模稳步增长，从834亿元增长到1394亿元，*药市场的8.4%到9.7%。根据Jost Frost & Sullivan的预测，2022年至2030年中国抗肿瘤药物市场的年均复合增长率约为12.1%，2022年和2030年抗肿瘤药物市场销售额分别可达到2621亿元和6541亿元。最近，我国自主研发的抗癌药物在朋友圈和微博上进行了筛选。

西替尼和重组蛋白激酶复合物晶体结构示意图

中国肿瘤药物市场(亿元)

长期以来，我国上市的抗癌药物主要依靠进口。现在，“只进不出”的局面已经打破。

最近，百济神州公司宣布，BTK抑制剂扎努布替尼已被美国食品和药物管理局(FDA)批准上市，用于治疗此前至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤患者。迄今为止，“该药已成为中国本土企业自主研发并经美国食品及药物管理局批准上市的首个抗癌新药，实现了中国新药原创研究的“零突破”神舟号总经理兼总裁吴博士说。

接受治疗的患者肿瘤消失或缩小

淋巴瘤是源于淋巴造血系统的一组恶性肿瘤的总称。它是世界上发病率增长最快的恶性肿瘤之一。在目前已知的70多种淋巴瘤亚型中，套细胞淋巴瘤的发病率约占普通非霍奇金淋巴瘤的2%-10%。男性发病率高于女性，中位发病年龄约为60岁。这种疾病是高度侵袭性的，平均存活时间只有3-4年。通常诊断时，套细胞淋巴瘤已经扩散到淋巴结、骨髓和其他器官。

“套细胞淋巴瘤通常对初始治疗反应良好，但最终恢复或停止反应，癌细胞继续生长。这是一种威胁生命的疾病。”美国食品和药物管理局药物评估和研究中心癌症办公室代理主任理查德·帕德说。

西替尼是由百吉神州公司科研团队开发的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的小分子抑制剂。BTK是B细胞受体信号通路的关键组成部分。在许多白血病和淋巴瘤患者的癌细胞中，该信号通路通常处于异常激活状态。因此，抑制BTK活性和切断这一信号通路已成为许多新抗癌药物的焦点。

百特神州高级副总裁兼百特神州全球研究/临床运营/生物统计学及亚太临床发展负责人王来波士表示，与第一代BTK抑制剂相比，扎布替尼的实验数据显示其具有良好的靶向选择性和完全持久的BTK抑制作用。

"西替尼的批准得益于两项临床试验的有效性数据."王来说，其中之一是北京大学肿瘤医院淋巴瘤科主任兼内科主任朱军主持的复发性/难治性套细胞淋巴瘤的多中心2期临床试验。结果显示，在套细胞淋巴瘤的临床试验中，超过84%的接受西布巴尼治疗的患者获得了总体缓解，即84%的患者肿瘤消失或缩小，平均缓解时间(从最初治疗到疾病进展或复发的时间)为19.5个月。另一个是在澳大利亚进行的一期临床试验，该试验证明该药物不仅对中国患者有效，而且对其他患者也有效。

美国食品和药物管理局官方网站显示，西布替尼的常见副作用是白细胞、血小板、血红蛋白减少、呼吸道感染、皮疹、擦伤、腹泻和咳嗽，这些都是抵抗感染的因素。因此，在治疗期间，服用该药物应监测患者的出血、感染迹象以及血细胞减少和心律失常的症状。美国食品和药物管理局建议患者在服用西布巴尼时使用防晒霜，因为有患包括皮肤癌在内的其他恶性肿瘤的风险。建议育龄妇女在服药期间使用避孕方法。孕妇或哺乳期妇女不应服用该药，因为它可能对发育中的胎儿或新生儿造成伤害。

这种新药是以这种方式“调和”的。

王来介绍说，泽比提尼出生在北京昌平的百济神州研发中心。2012年7月，研究团队正式批准了BTK开发项目。经过一系列的筛选和测试，最终从500多个化合物中选出了最终的候选分子，其编号为BGB-3111，意思是在百济神州建立后制造的第3111个化合物。

王来说，第一代BTK抑制剂伊比替尼有多重靶点，即它对多种酶有抑制作用。“但我们发现，在动物实验中，疗效取决于BTK，与其他激酶抑制剂无关。”

“在项目开始时，我们的目标非常明确。我们必须制造一种具有高选择性和非常特殊的目标抑制的化合物。通过优化分子结构，我们希望最大限度地提高BTK靶标的特异性结合率，最大限度地减少漏靶现象，从而降低不良反应的发生率。同时，通过一系列技术改进，我们努力实现药物在体内更好的吸收。”百特神州高级副总裁、百特神州化学研发主管、西替尼的主要发明者之一王志伟博士说。

2014年，西布替尼在澳大利亚正式进入临床阶段，同年8月，世界上第一个患者给药完成。2019年1月，扎布替尼获得了美国食品和药物管理局的“突破性治疗认证”，成为第一个研发新抗癌药物的中国人。8月，美国食品和药物管理局正式接受了西布替尼的新药上市申请，并授予其优先评价资格。

吴说，美国已经建立并培训了新药商业团队，美国患者很有可能在一年内就能使用该药。

根据美国食品和药物管理局官方网站，“突破性治疗鉴定”旨在加速开发和审查治疗严重或威胁生命疾病的新药。一方面，相关企业可以享受快速通道待遇，另一方面，林业局也将加强指导。此外，扎布替尼还获得了“孤儿药”的称号，这是美国食品和药物管理局为鼓励开发罕见疾病药物而设立的。

《科技日报》记者了解到，为了加快新药的审批和上市，除突破性治疗外，FDA还建立了四个加速机制，包括快速通过、优先审查和加速审批。“快车道”旨在促进治疗重大疾病的新药研发。例如，通过加强美国食品和药物管理局审查人员与新药开发人员之间的沟通，美国食品和药物管理局审查人员可以在正式提交新药申请之前审查一些数据，从而提高审批速度。优先审查可以将标准周期中新药的批准时间从10个月缩短到6个月。对于加速批准，使用临床试验的中间指标代替临床终点指标，以缩短批准所需的临床试验时间。

本月将进行国内生产审核。

泽比提尼不仅申请在美国上市，还在中国提交了申请。在最近由百济神州举行的两次新闻发布会上，药品开发商和企业管理者都大力赞扬了中国的药品管理改革。

“在2016年之前，前中国食品药品监督管理局药物评价中心对一种药物进行评价所需的时间平均将超过900天。到2018年，平均时间将超过300天，减少近三倍。”哈尔滨血液肿瘤研究所所长、中国临床肿瘤学会理事马军教授说。

效率的提高归功于中国的激烈的药物改革。近年来，中国医药产业加快转型升级。在药品改革和医疗改革的有利政策推动下，制药业迎来了一波创新浪潮。“2015年以来，中国不断深化药品审批制度改革和医疗保险支付制度改革，为地方新药海上突破创造了良好的宏观环境。”吴表示，中国加入ICH对实现数据的互认也具有重要意义。2017年，中国药品监督管理局加入ICH，成为全球监管机构的第八个成员。逐步参与并指导国际药品注册规则的制定，促进安全有效的创新药物尽快满足国内外患者的临床用药需求。

“没有中国药品管理的改革，就不会有今天的西布提尼。”吴对说:

据悉，2018年8月至10月，百济神州已向国家药品监督管理局提交了治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤和复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的新药申请，两者均已纳入优先审查渠道，预计将尽快惠及当地患者。

百特神州高级副总裁兼百特神州全球药品监督管理局局长严晓军透露，泽比提尼将于本月接受国内审查部门的生产审查，“如无意外发生，将于年内通过国内审查。”在中国获得批准后，西替尼将在位于苏州三甸岛工业园区的百济神州小分子药物生产基地进行商业化生产。