两个蛋白“哨兵”抵御病原菌入侵机制获破解

先天性免疫反应是人体抵御外来病原体和应激源的第一道防线。细胞质中的NOD蛋白是血液和小肠系统中一种重要的模式识别受体。NOD1和NOD2家族是抗细菌免疫的关键模式识别受体。它们通过识别细菌细胞壁成分肽聚糖来介导免疫反应信号通路的激活，从而发挥重要作用。最近，浙江大学医学院基础医学系的Dante Neculai教授的团队发现NOD1和NOD2可以在棕榈酰转移酶ZDHHC5的作用下进行棕榈酰化修饰，从而介导细菌炎症信号通路的发生。这一发现可能对未来的诊断和治疗有重要价值，其结果发表在10月25日的《科学》杂志上。

颜路，博士，2015年；郑玉平，2017年，博士，浙江大学医学院基础医学系；加拿大玛格丽特公主癌症研究所研究中心博士后研究员艾蒂安·科亚乌德；和浙江大学医学院基础医学系讲师张超作为合著者。浙江大学医学院基础医学教授丹特·内库莱和孙启明是来文的共同作者。

"全世界每年有成千上万的人死于肠炎。"孙启明说，目前的发现可以为临床上的遗传性肠炎提供一种新的诊断标记。在未来，还期望通过设计治疗方案和开发潜在的化合物来恢复蛋白质的功能，炎症性肠病可以被减轻或治愈。

长期以来，研究人员认为NOD1和NOD2蛋白的两个“哨兵”主要在“城墙”内的细胞质中工作。通过发现“敌人的情况”，他们释放炎症因子来招募下游白细胞吞噬致病菌或修复受损部位并恢复细胞结构。

随着研究的发展，科学家发现NOD1和NOD2的蛋白质不仅在“防火墙”内，而且还在“防火墙”上工作。然而，NOD1和NOD2蛋白缺乏结合膜域，并且与膜自然“脱离磁场”。那他们为什么能在这里防守？科学家们一直在寻找这个谜。

但丁·内库莱(Dante Neculai)团队的研究人员发现，NOD1和NOD2蛋白通过酯化作用被修饰，将一种16碳饱和脂肪酸连接到细胞膜的疏水层，这就像是一个“锚”，将哨兵固定在了墙内。

那么谁给了NOD蛋白这个“锚”？研究人员继续解决这个问题，发现是棕榈酰转移酶(ZDHHC5)的指挥者将棕榈酰脂肪酸锚定在NOD1和NOD2蛋白质的哨兵上。这样，他们就可以老老实实地待在城墙内，抵御外敌(致病菌)的入侵。

NOD1和NOD2的作用机制是ZDHHC5在受到外来致病菌刺激后，对NOD1和NOD2进行棕榈酰化修饰，然后这两种蛋白在细胞膜上起作用，介导细菌的内吞作用。随着细胞质的结合形成内吞作用，内吞作用发展为晚期内吞作用，然后各种水解酶消耗和降解细菌。降解成碎片后，内吞作用中的有效成分可通过内吞作用上的转运体“通道”进入细胞质，进一步激活细胞质NOD1和NOD2，并激活下游炎症反应。

当炎症途径被激活时，巨噬细胞将释放炎症因子，这些因子可以在血液中募集更多的白细胞，粘附到受损和受侵袭的部位，从而修复该部位或吞噬细菌但丁·内库拉说，如果没有将NOD蛋白锚定在细胞膜上，就不会有这一系列的反应。如果它不被固定在细胞膜上，它将不能在第一时间报告敌人的情况，从而导致入侵病原体的进一步感染，并导致疾病发生或恶化。

匿名评论专家表示，论文显示作者的研究工作非常严谨，许多线索阐明了文章的主旨。本研究的发现具有高度创新性，将在病原免疫应答领域引起广泛关注。

论文链接:

https://science.sciencemag.org/content/366/6464/460.full