科学家发现瑞德西韦抑制新冠病毒机制

近日，记者从北京协和医院获悉，该院党委书记团队与中国科学院上海医学研究所和许研究团队、浙江大学基础医学院张岩研究团队，首次分析了新冠状病毒重要药物靶标——核糖核酸复制酶及其抑制剂伦德西韦的高分辨率冷冻电镜结构，并阐述了核糖核酸复制酶与核糖核酸结合的模式。以及利巴韦林抑制核糖核酸延伸的机制，为基于病毒基因复制酶的抗冠状病毒药物和广谱抗病毒药物的研发提供理论机制和结构基础。相关论文发表在《科学》在线版上。

严重的新型冠状病毒感染常导致患者多器官功能障碍，包括急性呼吸窘迫综合征、急性心肌损伤、急性肾损伤、弥散性血管内凝血等。很难治疗。

尽管多学科联合治疗取得了一定的效果，但新诊断肺炎的危重患者死亡率仍然很高。面对目前尚无特效药物治疗的困境，迫切需要了解瑞奇威等抗病毒药物对新诊断肺炎患者的疗效及潜在机制。

有鉴于此，研究小组通过研究发现，新的冠状病毒主要通过粘膜系统感染人类细胞，而被感染病毒的大规模复制需要其遗传物质核糖核酸的快速合成。这一过程的核心要素——核糖核酸复制酶是冠状病毒复制的核心成分。目前正在进行临床试验的许多核苷类药物，包括拉地昔洛韦，都是靶向核糖核酸复制酶。

面对拉德克利夫的疗效，国内外临床试验的报道结果并不一致。张抒扬团队设计了新冠状病毒聚合酶的潜在核糖核酸结合序列，并首次建立了一种通过体外生化实验确定新冠状病毒聚合酶活性的方法。通过药物抑制试验，发现三磷酸滚道是一种最终发挥其活性的小分子形式，三磷酸滚道分子对体外Rdrp有抑制作用，为临床实验提供了理论依据。

为了进一步阐述脊威等核苷类药物的良好抗病毒机制，研究小组还成功地分析了新的冠状病毒核糖核酸复制酶2.8？单一结构的分辨率和结合核糖核酸和抑制剂拉德克利夫2.5埃复杂冷冻电子显微镜结构的分辨率。

此外，该研究还解释了Ridgeway是如何进入病毒复制的活性中心并共价插入病毒基因组，从而抑制病毒复制的。从结构上解释了瑞奇威的抗病毒机制，为目前正在研究的其他潜在抗病毒药物的研发提供了结构基础。

然而，研究人员也表示，在瑞奇威的临床疗效评估中，仍有必要继续进行精心设计的临床试验，以给出最终答案。

相关论文信息:https://doi.org/10.1126/science.abc1560