科学家发现神经系统调节免疫应答新机制

神经系统如何与免疫系统相互作用是一个长期困扰人们的重大科学问题。尤其不清楚的是，神经系统是否有调节免疫反应的解剖学途径。4月29日，《自然》报道了第一条神经信号调节适应性免疫反应的解剖学途径。本研究由清华大学免疫学研究所齐海课题组、上海科技大学生命科学与技术学院胡源课题组、清华大学麦戈文脑科学研究所钟毅课题组完成。

研究人员发现，从小鼠杏仁核和室旁核中的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)神经元到脾脏有一条直接的神经通路，并进一步发现，接种后切除脾脏神经的小鼠产生的抗体分泌细胞数量显著减少，提示脾脏神经冲动信号对体液反应有促进作用。通过药理学和遗传学实验，他们发现由脾脏中的B细胞表达的乙酰胆碱a9受体对促进脾神经是不可缺少的。研究人员发现，在肾上腺素能脾神经和需要感知乙酰胆碱的B细胞之间，能够感知去甲肾上腺素并分泌乙酰胆碱的T细胞可能通过体内细胞排斥实验发挥“交换”作用。通过对伪狂犬病病毒的逆行追踪，胡的研究组发现脾神经与室旁核()和*杏仁核之间存在神经联系。

这两个区域的功能与应激和恐惧反应密切相关，这两个区域中常见的神经元类型是CRH表达神经元。CRH神经元是控制垂体-肾上腺轴的上游神经元。激活CRH神经元可以导致肾上腺释放大量糖皮质激素，调节身体压力，抑制免疫系统活动。这种已知的抑制免疫的内分泌功能不能解释研究人员看到的免疫增强现象。因此，他们推测CRH神经元可以通过神经通路传导免疫增强信号来直接控制脾神经并促进浆细胞的生成。

为了验证这一假设，在上海科技大学生命学院研究生胡坤、清华大学研究生张旭的指导下，通过光遗传学实验，发现在CRH神经元刺激CeA/PVN后几秒钟内，脾神经的电信号明显增强，证明CeA/PVN与脾脏之间确实存在通路联系。此外，齐海、胡、三个研究小组共同合作，通过神经元消除、DREADD化学遗传学抑制和激活，证明CeA神经元活性相应地调节脾内响应B细胞的浆细胞生成过程。

自主神经活动会受到外部环境和行为的影响。那么，有没有什么行为可以刺激这个脑-脾神经轴来增强免疫反应呢？研究人员发现，在不同的行为模式下，应激行为模式可以通过监测小鼠CeA/PVN的CRH神经元来同时激活两个核的CRH神经元。更重要的是，在抗原接种后的第二周，小鼠的抗原特异性抗体可以通过每天经历两次应激刺激而大大增加。这种行为对增强抗体反应的影响取决于CRH神经元、脾神经和B细胞表达的乙酰胆碱受体。

在这项研究中，研究人员共同努力，确定并证明了一个具有增强的适应性免疫的脑-脾神经轴，揭示了CRH神经元的双重免疫调节功能:一个是经典已知的垂体-肾上腺神经内分泌免疫抑制，另一个是新发现的通过神经回路直接作用于脾的免疫增强。

相关论文信息:https://doi.org/10.1038/s41586-020-2235-7