科学家正致力于使用T细胞疗法成功治疗癌症

卡尔·琼和其他人致力于用T细胞疗法成功治疗癌症。然而，道路有起有落，充满了不确定性。

资料来源:埃里克·梅切尔/宾夕法尼亚大学医学系

一天下午，肿瘤学家卡尔·琼和戴维·波特坐在佩雷尔曼高级医疗中心的一家咖啡馆里。这座玻璃和钢铁建筑位于宾夕法尼亚大学。

琼和波特面临一个问题。2010年夏天，他们治疗了三名没有其他选择的白血病患者。在细胞治疗实验中，患者自身的T细胞在实验室中被遗传设计成在患者体内增殖，发现并消灭癌细胞。

这一策略的效果超出了医生的最大预期。它消除了每个病人身上的几磅肿瘤。

为3个病人生成细胞花费了35万美元。目前，科学家缺乏资金和“载体”——他们利用残缺不全的艾滋病毒将新基因植入T细胞。因此，研究人员从国家癌症研究所(NCI)和其他机构寻求资金来继续临床试验。奥尔森和另一个病人的肿瘤消失了。第三个人只有部分反应，死于疾病。支持者认为这种疗法过于实验性和不切实际。波特和琼失败了。

喝着咖啡，波特和琼考虑他们的下一个计划。"我们决定公布仅有的三名患者的数据。"琼说。波特有勇气去尝试，但他也怀疑没有一份知名期刊会只接受三个主题的论文。

结果证明他错了。《新英格兰医学杂志》收到了关于奥尔森和他在小鼠体内同等剂量的T细胞的报告。“科学转化医学”抢走了所有三个病人的详细手稿。2011年8月，该论文同时发表。那时，他们出名了。6月份收到了来自患者及其家人的5000份请求。他们想参与这个治疗实验。

NCI已经决定在四年内每年资助六月的团队大约50万美元，部分用于为病人制造T细胞。制药公司也向琼和她的同事伸出了橄榄枝。

两年后，成千上万的癌症患者渴望转化T细胞，但他们仍有很长的路要走。例如，这种疗法只能治疗白血病的一部分，还需要进一步的研究。来自宾夕法尼亚大学的36名患者和来自其他地方的50多名患者接受了这种治疗。它不是对每个人都有效，许多人有严重的副作用。即使是那些疾病已经消失的病人，也不清楚这种平静会持续多久。

目前，一个迫切的问题是如何促进工程化T细胞疗法的进一步发展——如何在更多的患者、更多的研究中心和更多不同类型的癌症中进行试验。马里兰州NCI外科肿瘤学家史蒂文·罗森伯格(Steven Rosenberg)说，制药公司“不在乎花5亿美元开发第一瓶药，只要你能用1美元生产第二瓶”。

t细胞转化

20世纪80年代中期，以色列免疫学家泽里格·埃什哈尔在美国帕洛阿尔托度假。他在考虑一个非正统的问题:作为免疫系统的哨兵，T细胞是否能被诱导摧毁不同的目标。为了做到这一点，埃什哈尔认为他需要t细胞来识别和捕捉他们经常忽略的分子。唯一的方法是将外源DNA插入T细胞，从而改变它们产生的受体。

Eshhar回到以色列魏茨曼科学研究所开始研究。失败接踵而至。直到20世纪80年代末，艾什哈才获得成功。他给一种不死t细胞添加了一个全面的基因序列，这种细胞易于接受外来的DNA，使这些细胞能够杀死新的目标。

伊斯哈尔的壮举只是第一步。为了治疗类似癌症的疾病，研究人员需要确定某些肿瘤细胞的唯一蛋白质靶标，否则这些修饰的T细胞将破坏健康组织。他们还需要确保T细胞在体内繁殖，不断破坏癌症的每一个迹象，防止复发。

慢慢地，一些研究人员注意到了艾什哈的成就，并开始向前推进。米歇尔·萨德兰是纪念斯隆-凯特琳癌症中心的细胞治疗师和肿瘤学家，他开始将基因引入人类的T细胞。“我花了三四年时间才把基因更好地转移到0.5%以上的培养物中。”萨德兰说。

萨德兰从一开始就关心癌症，相比之下，琼在这个领域的道路更加曲折。他的职业道路遵循冷战的历史。1971年，他放弃了斯坦福大学，转而进入海军学院。越南战争结束两年后，琼选择留在军队继续她的医学研究。

随着对核打击恐惧的增长，他接受了肿瘤学家和骨髓移植的培训，以治疗暴露在高剂量辐射下的患者。冷战结束后，“军队不再关心骨髓移植”琼说。他需要新的激情。

六月接着转向艾滋病毒。所以他了解了免疫细胞和T细胞的起源和发展。他花了10年时间培养T细胞，以便在艾滋病患者体内繁殖。

进步与争议

在宾夕法尼亚大学，琼继续她的艾滋病毒研究，并致力于癌症。他受到两位肿瘤学家的欢迎:宾夕法尼亚大学亚伯拉罕森癌症中心的波特，他研究成人血癌，和费城儿童医院的斯蒂芬·格鲁普。

也有一些来自其他地方的研究人员希望使用细胞表达嵌合抗原受体(CAR)疗法来治疗患者。他们都聚焦于同一个癌症目标，一个叫做CD19的标记。因为它在一些癌细胞中无处不在，所以该标记是一个有希望的目标。

然而，如何针对CD19最好地设计汽车是一个大问题。有许多不同的方法来设计一种能捕获CD19的新受体。一个重要的因素是“共刺激信号”——它存在于CAR细胞中，能够激活细胞并使它们在患者体内保持活性。萨德兰的团队用老鼠研究了大量的可能性，最终选择了CD28，它看起来是最有前途的。

朱恩选择了一种不同的共刺激信号——4-1bb，实验室结果显示它能帮助T细胞增殖。老鼠实验证明它是一个强有力的候选者，但不如CD28令人印象深刻。由田纳西州圣犹大儿童研究医院的肿瘤学家达里奥·坎帕纳领导的研究小组设计了第一辆由4-1BB建造的汽车。与其他研究小组不同，琼也使用有缺陷的艾滋病毒来改善T细胞。2010年，罗森伯格研究小组首次发表了针对CD19的CAR疗法，并获得了成功。

同样，他们之间的竞争激烈且不友好。“这里有敌意。”萨德兰说。最严重的冲突发生在2012年7月，当时圣犹大起诉宾夕法尼亚大学违反其在2003年和2007年签署的物质转移协议。当时，坎帕纳和琼分享他们的汽车材料，而宾夕法尼亚大学认为琼的汽车细胞不同于坎帕纳的。2012年8月，诺华公司和宾夕法尼亚大学公开声明，他们将联合将T细胞疗法商业化。

当时，诉讼仍在继续，圣犹大称坎帕纳的T细胞结构专利申请获得批准。但是宾夕法尼亚大学声称坎帕纳的专利是无效的。然而，无论是6月还是坎帕纳都不愿对此诉讼发表评论。

跨越障碍

在诺华，许多人正在制定策略，如何生产病人需要的个性化T细胞。他们需要确定细胞在体外可以生长多长时间，因为这决定了细胞处理设备的成本。该公司需要采用自动化方法来培养和操作细胞，以降低成本和可能的人为失误。

“所有这些都需要非常仔细地考虑，不仅在美国范围内，而且在全球范围内。”曼努埃尔·利特曼(Manuel Litchman)负责监督诺华开发这种疗法的计划，他说。

首要任务之一是一致性。由于患者不同，每批T细胞的质量可能会有所不同。其他科学和生产变量——用于嵌入外源DNA的载体、细胞生长技术以及它们是如何运输的——使得结果不可预测。

朱恩的研究小组知道困难所在:2012年1月，他们用一种新的载体治疗了另外3名患者，效果非常差。朱恩不知道发生了什么，甚至不知道载体材料是否出错，也不知道这些结果是否是由于治疗成功率的随机波动。"我们只知道它工作了3次，失败了3次."他说。

艾米丽·怀特黑德是一名6岁的晚期白血病患者。实验治疗导致她的身体出现免疫超速。每个人都在尽力救她。医生分析了她的实验室数据，发现她更活跃的T细胞导致身体产生过多的白细胞介素-6。最后，一种关节炎药物救了她。

艾米丽度过了她的8岁生日。在她的脱氧核糖核酸中，格鲁普发现了一种基因突变，这种基因突变很容易引发积极的免疫反应，这可能有助于解释为什么治疗会让她生病。格鲁普后来决定将艾米丽的1/10剂量用于其他儿童患者，尽管“在我的内心深处，我不确定该剂量是多少”，因为细胞会在体内*增殖。

到目前为止，Grupp已经治疗了14名患有急性淋巴细胞白血病的儿童。其中5例在学术会议上报道或发表，4例进入缓解期，1例随后复发。波特在今年5月举行的一次会议上公布了关于成年人的相关数据。17名患者中有10名有反应，其中5名进入了至少3个月的完全缓解期。

那个夏天已经过去了将近三年，一切都变了。宾夕法尼亚大学的研究团队仍在工作:登记尽可能多的患者参与实验，与药物监管者讨论如何更好地研究细胞以获得批准，与诺华合作等。“我累了。”波特说。他急切地等待着诺华公司开始加工T细胞和制造CAR的那一天。然而，无论是6月还是诺华都不知道这一天会是哪一天，但对6月来说，这意味着回归正常。(张章)(原名“t细胞疗法何时能治疗癌症”)

中国科学新闻(2013-07-01第三版国际版)