癌症细胞补给线或为药物研发提供新靶标

资料来源:v . ALTONIAN/SCIENCE

如果血管生成拟态确实为转移铺平了道路，停止它将拯救生命。

2000年3月的一个寒冷的日子，数百名研究人员涌入美国盐湖城一家酒店的礼堂，渴望观看关于癌症研究中最具争议的观点的最后一场战斗。一边是爱荷华大学癌症中心的癌症生物学家玛丽·亨德里克斯。一年前，她的团队报道说肿瘤细胞可以利用血液供应来获取营养。这是一种不同寻常且看似新颖的方式。站在对面的是唐纳德·麦克唐纳，旧金山加利福尼亚大学的肿瘤血管生物学家。他确信亨德里克斯和他的同事误解了他的数据。“在这场辩论中有一种拳击的感觉，冠军头衔仍悬而未决。”亨德里克斯回忆道。

此时，研究人员已经了解到，肿瘤将诱导正常血管的内皮细胞形成新的肿瘤供应线。这个过程被称为血管生成。然而，亨德里克斯和他的同事认为，有时肿瘤细胞自己创造了自己的血液输送通道。他们称这种机制为血管生成拟态。牛津大学的组织病理学专家弗朗切斯科·佩泽拉说，亨德里克斯等人在1999年发表的论文“引起了轩然大波”。犹他州的辩论是对这一概念的首次公开讨论。

最终，双方都没有赢得决定性的胜利。亨德里克斯坚持认为，他的团队观察到的血液循环和网络代表了一种由肿瘤本身产生的微循环系统。麦克唐纳反驳说，这些模式是结缔组织的褶皱，而不是血液管道。此后，争议逐渐平息。亨德里克斯和其他研究人员拼凑了肿瘤如何构建自己的血管以及它们如何影响预后和治疗的图像。然而，一些科学家继续发现这一观点令人深感不安。

现在，血管生成拟态面临另一个“大考验”在美国和中国*已经进行了临床试验，研究一种可以防止这一过程并因此限制肿瘤生长的药物。如果药物成功，它将支持亨德里克斯和其他研究人员在过去17年中所持的观点。这也可以解释为什么血管生成抑制剂，一些最受欢迎的癌症治疗药物，表现不佳。

搅动癌症领域

血管生成拟态搅动了癌症领域，因为它破坏了肿瘤如何获得血液供应的主流观点。哈佛医学院的Judah Folkman在20世纪70年代提出，肿瘤生长是因为它们引发血管生成，从而诱导新的血管输送营养和氧气以快速分裂癌细胞。他认为停止这些血管的生长会使肿瘤细胞挨饿。福克斯曼还试图说服癌症研究人员中的血管生成怀疑论者。然而，到了20世纪90年代，制药公司正忙于开发抑制血管生成的化合物，DNA先驱詹姆斯·沃森宣布福克曼的方法“将在两年内治愈癌症”

然而，亨德里克斯和他的同事认为，如果肿瘤有另一种方法获得它们需要的血液，那么抗血管生成化合物可能会失效。随后的血管生成抑制剂临床试验证实了他们的怀疑。尽管包括阿瓦斯丁和奈沙伐在内的一些药物已经在美国被批准用于治疗癌症患者，但它们只能暂时减缓肿瘤的生长。肿瘤通常会产生耐药性。佩扎拉说，现在证据表明亨德里克斯是对的。"血管生成拟态是肿瘤独立于传统血管生成发展的方式之一."

亨德里克斯和包括爱荷华大学病理学家罗伯特·福尔伯格在内的同事们并不打算对血管生成引起的兴奋泼冷水。他们研究了为什么一些黑色素瘤是致命的，可以迅速传播，经常导致病人死亡，而其他的则不那么危险。在一项实验中，他们将人类黑色素瘤细胞移植到一种模拟细胞外基质的胶体中。亨德里克斯说，侵袭性肿瘤细胞“在基质中迁移并揉成一团”，从而引发了管道网络的形成。

Folberg发现患者眼中的黑色素瘤也有类似的生长模式。"我们只是假设它们是血管。"奥克兰大学威廉·博蒙特医学院现任院长福尔伯格说。

研究人员对眼部黑色素瘤进行了更仔细的观察，并注意到了与血管的另一个相似之处:一些血管含有红细胞。然而，令科学家们惊讶的是，这些网络缺乏正常血管的内皮细胞。这表明癌症本身形成了一条管道。1999年，《美国病理学杂志》发表了一篇评论文章，认为这些发现具有深远的临床意义。

然而，在几个月后发表在同一份杂志上的一篇反驳文章中，麦克唐纳和另外两名研究人员出于几个原因攻击了这篇论文，比如它没有显示血液流经这些通道。麦克唐纳等人提出，导管中的血细胞可能会从传统的肿瘤血管中漏出。他们认为血管生成拟态的证据“既不令人信服也不新颖”

或促进癌症转移

目前，亨德里克斯和其他科学家正在研究血管生成拟态的可能机制。他们仍然不确定这些以肿瘤为“棋子”的网络是如何与正常的循环系统相连的。然而，他们确信，当肿瘤利用其细胞构建血管时，这些细胞会开启许多通常定义内皮细胞的相同基因。例如，在正常血管中，如果内皮细胞不释放抗凝剂，就会形成凝块并导致堵塞。“这是形成自身血管的癌细胞必须解决的真正问题。”教堂山北卡罗莱纳大学的血管生物学家德鲁·达德利说。显然，癌细胞有自己的解决方案。亨德里克斯及其同事发现，参与血管生成拟态的癌细胞会释放一些相同的抗凝血分子。

只有肿瘤中的某些细胞似乎具有产生血液输送通道的能力，它们可能与所谓的癌症干细胞重叠。癌症干细胞是肿瘤中的稀有细胞，许多研究人员认为它能促进癌块的全面生长。例如，波士顿布里格姆妇女医院的皮肤病理学家乔治·墨菲和他的同事报告说，具有血管生成拟态的黑色素瘤细胞显示出癌症干细胞的特征，例如对化疗药物的耐药性和向不同细胞类型的分化。

由这些智能细胞构建的管道是危险的，不仅因为它们能让肿瘤获得所需的血液。血管生成拟态也可能促进癌症转移，这是大多数癌症患者死亡的原因。在去年发表在《自然》杂志上的一项研究中，剑桥大学分子生物学家格雷格·汉农用一个DNA条形码，一种特定的核苷酸序列来标记单个的乳腺癌细胞，并将它们注射到小鼠体内。有些细胞形成肿瘤，有些会引起转移。

开始第一阶段测试

如果血管生成拟态确实为转移铺平了道路，停止它将拯救生命。研究人员已经测试了几种标准的血管生成抑制剂是否能抑制血管生成拟态，但他们似乎在做相反的事情。通过阻止正常血管的形成和剥夺肿瘤的氧气，这些药物似乎能引发癌细胞建立自己的血液“高速公路”

总部位于中国台北的生物技术公司TaiRx正在研究一种替代方法。该公司最初开发了一种植物化合物CVM-1118的衍生物来防止癌细胞的生长。TaiRx公司的高级副总裁朱一文将这种药物送给他的博士生导师亨德里克斯，以确定它是否能防止血管生成拟态。

这种药成功了。它成功地抑制了Nodal的活动。Nodal是一种基因，它使癌细胞更像干细胞，从而驱动血管生成拟态。

今年，该公司开始了一个测试阶段，以评估CVM-1118在患有各种无法治愈的癌症的患者中的安全性和有效性。

亨德里克斯说，尽管CVM-1118是第一种靶向血管生成拟态并进入临床试验的药物，制药公司仍在尝试开发其他药物。一些公司已经向亨德里克斯发送了候选药物，尽管她没有透露他们的名字。

最近，亨德里克斯成为西弗吉尼亚谢泼德大学的校长，并安排将他的实验室搬到西弗吉尼亚大学。谢泼德大学是一所文科学院，也是亨德里克斯的母校。

在西弗吉尼亚大学，亨德里克斯计划继续寻找防止肿瘤自身形成血管的药物。回顾她和她的同事引起的争议，亨德里克斯说这很不愉快。然而，“如果我们在这个领域引起的震惊足以让人们思考新的方法，我会很高兴的”(宗华)

《中国科学新闻》(国际，第三版，2016年6月30日)