肠道微生物加入抗癌斗争

一些肠道细菌似乎能提高人们对抗癌疗法的反应。医生还希望研究人员分析病人的粪便样本，以预测他们是否会对抗癌药物产生反应。

资料来源:Ola Niepsuj

2015年，伯特兰·路蒂还是法国古斯塔夫·鲁西癌症中心的博士生。他经常去医院收集癌症病人的粪便样本。医生嘲笑他，甚至给他起了个绰号“噗噗先生”。

但是在劳斯的研究结果公布后，人们不再嘲笑这种研究。研究表明，一些肠道细菌似乎能提高人们对抗癌疗法的反应。医生还希望研究人员分析病人的粪便样本，以预测他们是否会对抗癌药物产生反应。

现在在加拿大蒙特利尔大学健康中心工作的劳斯认为:“这是一个新世界。”

微生物学革命影响了生物医学的各个方面，癌症是这场革命的最新进展。在过去的几十年里，科学家已经将肠道微生物的组成与几十种看似无关的疾病联系起来——从抑郁症到肥胖症。癌症也与微生物有关:炎症影响一些肿瘤，一些类型的癌症具有传染性。随着癌症免疫疗法的发展，科学家们正在探索肠道菌群如何与这些疗法相互作用，以及如何控制这些作用。

在最初发现老鼠和人类肠道细菌会影响抗癌药物后，科学家们开始试图破解这一机制。许多临床试验正在测试肠道菌群是否可以被控制以改善治疗效果。

一些支持者认为微生物群体政策可能会改变癌症治疗的游戏规则。“这很聪明。”MD安德森癌症中心的外科医生詹妮弗·沃戈说。但是其他人担心现在进入临床实践还为时过早。哈佛大学公共卫生学院的流行病学家威廉·哈纳格说，这个想法“非常有趣”，但他担心只提到对微生物的有益影响。

有趣的关系

尽管微生物对免疫治疗影响的研究仅在过去3年才出现，但探索肠道细菌与癌症之间关系的历史并不短。20世纪90年代，科学家首次将幽门螺杆菌感染与胃癌联系起来。此后，研究还发现其他细菌与癌症的发生和发展有关。这些微生物可以激活炎症反应并破坏粘液层，保护身体免受外来入侵者的侵害，从而创造有利于肿瘤生长的环境。此外，它们通过使细胞对抗癌药物产生耐药性来促进癌细胞的存活。

肠道细菌也能帮助抵抗肿瘤。2013年，古斯塔夫·鲁西癌症中心的劳伦斯·齐特沃格尔团队以及国家癌症研究所的免疫学家罗米娜·戈尔兹米德和乔治·特林奇里团队发现，一些癌症治疗依赖肠道微生物群来激活免疫系统。

齐特沃格尔的团队发现，化疗药物环磷酰胺破坏了肠道的粘膜层，导致一些肠道细菌进入淋巴结和脾脏，激活了特定的免疫细胞。对于体内缺乏微生物或使用抗生素的小鼠，这种药物在很大程度上已经失去了抗癌作用。

齐特沃格尔决定探索肠道细菌是否影响免疫疗法的反应，如检查点抑制剂。这些药物通常是针对细胞表面分子(如CTLA4和PD1)的抗体，通过激活人体免疫系统来对抗肿瘤细胞。然而，只有20% ~ 40%的患者对检查点抑制剂有反应。

2015年，齐特沃格尔的团队证明了无菌小鼠对某些检查点抑制剂药物没有反应，并且在给小鼠注射特定细菌后，治疗效果得到了改善。

美国芝加哥大学的癌症临床医生托马斯·加杰斯基也指出，双歧杆菌微生物增加了小鼠对癌症免疫疗法的反应。这些肠道细菌可以提高某些免疫细胞摧毁肿瘤的能力。

2017年11月，沃戈、加杰沃斯基和齐特沃格尔在《科学》杂志上报道，免疫疗法的阳性反应与特定的肠道细菌种类有关。

为了进一步证实这种联系，研究人员将细菌转移到小鼠模型中。结果显示，在对免疫疗法无反应的患者中，移植有“有益”细菌的小鼠的肿瘤生长体积小于移植有细菌的小鼠。"所有这些结论都非常令人兴奋。"波士顿儿童医院的微生物学家尼拉杰·苏拉纳说，“他们提供了将微生物学应用于临床治疗的可能性。”

走向临床

研究人员正在证实这种可能性。美国宾夕法尼亚州匹兹堡大学的免疫学家哈桑·扎鲁尔博士与默克公司合作，从对检查点抑制剂治疗有反应的病人身上收集粪便细菌，并将其转移到无反应者的肠道，这一过程被称为粪便微生物移植。

沃戈正在计划一个类似的实验。她与旧金山的帕克癌症免疫治疗研究所和生物技术公司Seres Theatrices合作，验证粪便移植是否能有效重塑无反应人群的肠道菌群。

在一些非癌症疾病中，微生物移植正成为主流的治疗方法。今年2月，美国传染病协会建议使用这种疗法来治疗艰难梭菌肠道感染。然而，这种方法有感染病原微生物的风险，因此在将细菌移植到患者体内之前，必须仔细筛选供体和粪便样本。

目前，微生物与免疫治疗的相互作用机制尚不清楚。一个被广泛接受的假说是，微生物通过促进免疫系统的激活来增强人体对肿瘤的反应。然而，确切的机制，包括哪些细菌可以调节免疫细胞，仍然是一个谜。

研究人员希望临床试验能解决这个问题。沃戈正在研究细菌代谢物。她的团队希望从病人的粪便和血液中找到可以预测治疗效果的特定代谢标记，并记录参与者的肿瘤和血液中免疫细胞的数量。

Gajewski认为，微生物可以通过刺激肠细胞产生某些分子来释放免疫反应。他的团队正在测试当给老鼠注射特定的细菌时，循环免疫细胞前体是否会改变它们的行为。与此同时，该团队正试图确定什么可能带来积极的结果。

太早了，还是刚刚好

鉴于这种不确定性，一些科学家认为在人体内测试这些方法是有风险的。苏拉纳说，实验中的一些参与者可能有副作用。改变单个微生物群体的组成也可能导致其他健康问题。

粪便移植有许多未知因素。沃戈说这会导致意想不到的结果，包括体重增加和肥胖，“我们需要从中吸取教训”

然而，还不清楚单一菌株是否能帮助癌症患者，如果是，是什么细菌在起作用。发表在《科学》杂志上的几篇论文声称，不同的细菌可以获得更好的治疗效果，即使是对于相同的癌症和治疗。

沃戈说，研究人员观察了法国和美国的癌症患者，饮食可以解释其中的一些差异。然而，法国国家农业研究所的生物学家乔尔·多雷提到，样本收集、数据分析和统计方法的差异也可能导致结果的偏差。

如果研究人员不能找到这些差异的原因，他们可能无法解释测试结果。Hanage指出，在开始临床试验之前，研究人员应该尝试复制彼此的结果，并产生一组“有益”的微生物。

这是微生物学研究中的一个常见问题。麻省理工学院的微生物学家和癌症生物学家苏珊·厄尔德曼(Susan Erdman)认为，研究人员只有在不同的环境中进行实验，才能有新的发现。

沃戈还说，医院应该标准化样本收集和分析的方法，以及在更大的患者群体中的验证。

研究人员还在分析用两种免疫疗法联合治疗的患者，以确定哪些肠道细菌可以调节对联合疗法的反应。沃戈希望肠道菌群最终将有助于确定哪些患者会对哪些抗癌治疗产生反应。“我们能把它作为生物标记吗？这是一个具有挑战性的问题。”她说。

然而，科学家将收集更多的样本。这一次，很少有肿瘤学家会怀疑这一点。Routy说，在癌症治疗领域，“肠道菌群的研究已经从被忽视变成超级流行。”现在，没有人嘲笑粪便样本收集者。科学家只需要不辜负他们的声誉。(唐毅宸编译)

《中国科学报》(2018-07-25，第三版国际版)