癌症的起源：从一只鸡开始说起

1909年9月的一天，这只鸡被它的主人带到了纽约市洛克菲勒大学医学院。鸡主人的目的不是为科学家提供任何研究对象，而是希望有人能切除肿瘤，让鸡存活下来。

1909年10月1日，弗朗西斯·佩顿·劳斯实施了洛克菲勒大学的首次鸡肿瘤切除术，满足了鸡主人的愿望，尽管鸡很快死于肿瘤复发。

劳斯没有切除肿瘤，而是把它切成小块，然后用套管针把一小块肿瘤接种到健康的鸡身上。很快，肿瘤长大了。重复这一过程后，他发现肿瘤可以不断地传播给鸡，肿瘤的生长速度越来越快，并开始转移。

后来，劳斯用这些肿瘤做了一个经典的实验。这个实验揭开了我们真正理解癌症生物学的序幕，并在55年后为他赢得了诺贝尔生理学或医学奖。

劳斯将肿瘤组织研磨成匀浆，通过各种方法除去细胞和可能的细菌，并制备无细胞滤液。然后，他将滤液接种到健康的鸡身上，也产生了肿瘤。因为在这种无细胞滤液中只能存在病毒，所以这种在鸡身上生长的肿瘤的罪魁祸首是病毒。这种病毒后来被命名为劳斯肉瘤病毒。

今天许多人仍然在做类似的实验，一个叫做病毒感染的实验。然而，我们现在有目的地利用病毒感染细胞的特性将感兴趣的基因转移到细胞中，而不是制造癌细胞。

劳斯的实验令人信服地证实了病毒感染确实能诱发肿瘤，但当时科学界没有什么别的东西能激动人心。毕竟，呼吸道合胞病毒不是人类癌症的罪魁祸首。劳斯实验的重要性很久没有被理解，因为现在还不是理解它的时候。

关于人类癌症的起源或癌症是如何发生的，长期以来有三种说法。

第一点是劳斯长期以来的信念，即癌症，像其他感冒、狂犬病、脊髓灰质炎和各种炎症一样，是由外来病原体引起的。这一观点得到了许多实验的支持，在当时相当流行。1926年诺贝尔生理学或医学奖授予了丹麦科学家约翰尼斯·菲碧尔，因为他发现了一种能导致老鼠胃癌的寄生虫。当然，这是诺贝尔委员会经常犯错的一个例子。

流行病学家提出的第二点是，癌症是由外部环境中的物理或化学因素诱发的。吸烟会显著增加肺癌的发病率。清扫烟囱的孩子容易患阴囊癌症。美国制表厂的大多数镭女孩都患有各种癌症和其他疾病，类似的例子不胜枚举。这一观点也得到了实验的支持。日本的山口三郎太连续四个月在兔子耳朵上涂煤焦油(三郎太也是“2”)，最后在1915年他发表了一篇论文，声称在显微镜下发现了癌细胞。

第三种观点认为肿瘤源于细胞本身。鲁道夫·魏尔啸(山口的老师)在1863年描述了癌细胞的一些特征。西奥多·博韦里在1914年提出，癌变可能是由染色体突变引起的。这种观点基本上是基于现象的合理推测，并没有得到明确实验的支持。因此，它已经处于边缘状态很长时间了，并没有引起太多的关注。

真正的科学理论实际上是在辩论中产生的，因为它们符合科学研究是盲人摸象的过程这一规律。这些争论将持续大约半个世纪。在过去的半个世纪里，人类对生命本质的认识不断提高。

首先，摩根继承并发展了孟德尔的遗传理论，确立了染色体是基因的载体。

染色体

奥斯瓦尔德·艾弗里在1944年证实了遗传物质是脱氧核糖核酸。

沃森和克里克在1953年建立了脱氧核糖核酸双螺旋结构模型。1957年，克里克进一步提出了遗传信息传递的中心原则。

遗传密码在1961年被破解。

在此期间，尽管越来越多的病毒被发现会导致动物致癌，但在了解癌症生物学方面却没有重大进展。值得一提的是有两项发现:雄激素刺激前列腺癌细胞生长(查尔斯·哈金斯，1944)和费城染色体发现(彼得·诺埃尔和大卫·亨格福德，1959)。然而，以细胞毒性药物为代表的化疗药物已经在临床上得到应用，并取得了一定的效果。例如，古德曼和吉尔曼用氮芥治疗非霍奇金淋巴瘤，法伯用叶酸拮抗剂治疗儿童急性白血病，李玟用叶酸拮抗剂甲氨蝶呤治疗绒毛膜癌等。在某种程度上，他们都取得了成功。

理解劳斯实验的重要性的时候到了。

霍华德·泰明1951年来到加州理工学院研究果蝇遗传学。但很快他厌倦了果蝇，去雷诺多贝克实验室研究呼吸道合胞病毒。Temin意识到，要真正理解RSV如何将正常细胞转化为癌细胞，他需要一个简单、容易和快速的模型。同样，他也没有必要连续几个月给兔子耳朵涂煤焦油，或者用鸡和老鼠做肿瘤模型。他需要一个能定性和定量研究呼吸道合胞病毒致癌作用的细胞模型。在加入杜尔贝科实验室的第七年，他和哈里·鲁宾成功地建立了一种叫做病灶测定的方法。呼吸道合胞病毒可持续增加培养鸡胚细胞的癌变，形成病灶。正常细胞会因接触抑制而停止生长，不会形成病灶。一个呼吸道合胞病毒颗粒足以完成细胞癌变的转化。

泰明和鲁宾很快注意到了RSV的独特性。与感染宿主细胞后完成自我复制并导致细胞裂解和其他细胞再感染的其他病毒不同，呼吸道合胞病毒似乎在诱导细胞癌变的同时与宿主细胞融合。换句话说，呼吸道合胞病毒将自己的基因整合到宿主细胞的基因组中。

此时，呼吸道合胞病毒已被克劳福德和其他人确认为一种核糖核酸病毒。特敏想知道呼吸道合胞病毒核糖核酸是如何变成脱氧核糖核酸并整合到宿主细胞基因组中的。因为根据当时的中心法则，根据脱氧核糖核酸被翻译成核糖核酸然后变成蛋白质的说法，核糖核酸不会逆转脱氧核糖核酸的生产方向。特明坚信，如果实验数据与教条或理论相反，那么教条或理论就需要修改。

特敏前瞻性地得出结论，一种酶可以用核糖核酸作为模板来生成脱氧核糖核酸，他称这种酶为逆转录酶。他花了十年时间寻找这种酶。1970年，一个叫渡边秀树的日本人成功地完成了实验，证实在特敏实验室的呼吸道合胞病毒中存在逆转录酶。1975年，泰明因发现逆转录酶而分享了诺贝尔生理学或医学奖。

逆转录酶的发现修正和完善了中心法则，但除非能够证实逆转录酶确实能诱导人类癌症的产生，否则它仍不能回答人类癌症的起源。索尔·斯皮尔曼认为，以DNA形式整合到宿主基因组中的病毒可以以某种方式重新合成为核糖核酸，然后形成病毒颗粒来感染细胞并促进致癌作用。这是一个非常合乎逻辑的假设。斯皮尔曼坚信这个假设是正确的。他认为，如果逆转录病毒能导致动物癌症，没有理由不相信它们不会导致人类癌症。

只要在人类肿瘤细胞中发现逆转录病毒，这一假设就可以得到证实。

斯皮尔曼应该是当时最适合这份工作的人。早在研究噬菌体MS2时，斯皮尔曼就意识到逆转录酶可能存在，但他在MS2没有发现这种酶，而是用核糖核酸作为模板发现了核糖核酸聚合酶。他在另一种噬菌体Qβ中发现的核糖核酸聚合酶被称为斯皮尔曼怪兽。使用这种酶，斯皮尔曼第一次在试管中实现了病毒核糖核酸的自我合成。更重要的是，这些自我合成的病毒核糖核酸具有传染性。他还建立和优化了核糖核酸-脱氧核糖核酸杂交技术，这不仅使基因定位成为可能，也为脱氧核糖核酸重组技术奠定了基础。

斯皮尔曼利用他的核糖核酸-脱氧核糖核酸杂交技术，开始疯狂地在人类肿瘤细胞中寻找逆转录病毒。他在许多肿瘤中发现了一些逆转录病毒的痕迹，但最终的结论是这些肿瘤中没有逆转录病毒。

在斯皮尔曼死于胰腺癌的第二年，他的核酸杂交技术在另一种被称为艾滋病的人类疾病中发现了逆转录病毒。20世纪70年代末，Varmus和Bishop还利用核酸杂交技术，在正常细胞中发现了与RSV癌基因Src同源的基因，建立了原癌基因理论，并获得了1989年的诺贝尔生理医学奖。

艾滋病病毒

回顾这段历史，我们意识到斯皮尔曼的工作是在错误的地方找到错误的目标。毕竟，其他科学家也以同样的方式在肿瘤细胞和艾滋病逆转录病毒中发现了原癌基因。用Temin的话说，Spiegelman混淆了信使(逆转录病毒)和信息(癌基因和原癌基因)在肿瘤发生中的作用，这是他错误方向的根本原因。

癌基因和原癌基因的发现几乎完全平息了半个多世纪以来关于癌症起源的争论，并完美地统一了三种观点。无论是病毒感染还是物理和化学因素的刺激，原癌基因都通过诱导基因突变而被激活成癌基因，或者肿瘤抑制基因被灭活，从而最终导致癌症的发生。

我们现在可以大致描述呼吸道合胞病毒成为致癌病毒的过程:呼吸道合胞病毒在某一时刻遇到携带Src突变的癌细胞，突变基因被整合到其中，成为呼吸道合胞病毒的第四个基因。这第四个基因不仅促进了细胞的永生，也可能是呼吸道合胞病毒在进化过程中长期存在的原因。因为RSV只包含四个基因，所以相对容易发现这第四个致癌基因，这对癌症生物学至关重要。这种强大而相对简单的核糖核酸病毒已经被授予三项诺贝尔生理学或医学奖给研究它的科学家。