科学家发现表观遗传靶标SIRT6激动剂可抑制肝癌增殖

上海交通大学医学院张健课题组和陈国强课题组共同发现了第一种功能性变构激动剂SIRT6的MDL-800，初步证实了SIRT6激动剂通过阻断细胞周期抑制肝癌增殖。该研究为确定SIRT6为新靶点提供了依据，也为该靶点的药物开发提供了高质量的先导化合物基础。10月29日，研究结果发表在《自然-化学生物学》上。

表观遗传调控是维持生命稳态的重要机制，其中组蛋白乙酰化被发现是与机体生理功能和病理特征最密切相关的修饰之一。SIRT6是组蛋白去乙酰化酶(HDACs)家族的成员，该家族主要去乙酰化组蛋白H3K9Ac和H3K56Ac。自其功能被揭示以来，SIRT6已成为研究人类生理机制(如衰老和代谢)和病理过程(如肥胖、糖尿病、炎症和肿瘤)的“明星”分子。然而，与大多数需要抑制剂的蛋白质不同，作为表观遗传组蛋白去乙酰化酶，SIRT6一直期待在激动剂方面取得突破，为延缓衰老、治疗糖脂代谢疾病和抗肿瘤研究提供新的思路。然而，没有关于可用于靶功能研究和验证的SIRT6小分子激动剂的报道。

研究人员通过研究小组开发的异源位点工具发现了一种潜在的异源位点，然后通过虚拟筛选和荧光FPL方法筛选出两种能够微弱激活异源位点6的初始化合物。先导化合物MDL-800是通过系统的药物化学结构修饰得到的。高效液相色谱/质谱和其他方法的酶动力学揭示了MDL-800通过提高底物对SIRT6的亲和力和脱乙酰酶的催化效率来发挥其激发活性。在HDAC家族的18个成员中，MDL-800对SIRT6具有良好的靶向选择性。结构生物学结合突变实验和大量生物物理方法证实了MDL-800作用于SIRT6上一个全新的变构位点，并进一步证实了MDL-800通过变构方式激活SIRT6脱乙酰酶活性而不影响SIRT6长链酰化和ADP核糖基转移酶活性。

同时，研究人员使用MDL-800来验证SIRT6在肿瘤药理学中的潜在靶效应。MDL-800可特异性激活肝癌细胞中的SIRT6组蛋白去乙酰化活性，下调H3K9Ac和H3K56Ac，阻断细胞周期停滞，从而抑制肝癌细胞增殖。特别值得一提的是，根据肝癌移植瘤动物及其敲除模型的实验，MDL-800具有良好的体内特异性抑制肿瘤生长的作用。这为SIRT6在延缓衰老、抗炎和糖脂代谢等疾病的治疗中发挥作用提供了新的思路。

据报道，上海交通大学医学院的张健研究员、陈国强研究员和徐莹副研究员是本文的合著者，黄志敏博士、赵军行、邓玮博士、陈颖异和尚加林是论文的合著者。此外，中国科学院上海医学研究所蒋华亮、谭和博士、多伦多大学闵教授、贵阳医学院何斌教授、同济大学毛志勇教授、仁济医院林教授、中国科学院上海卫生研究所秦岳研究员也为本文提供了资料。这项工作得到了中国国家自然科学基金创新研究组和重大研究项目基金的支持。

纸质信息:https://doi.org/10.1038/s41589-018-0150-0