新催化剂助力“神奇甲基”反应

一种新的催化剂可以用甲基代替氢原子，从而大大提高了药物的疗效。资料来源:KAIBO FENG

多年来，药物开发化学家一直试图简化一个可以将药物功效提高2000倍的过程——神奇的甲基化。该反应将去除一个氢原子，并用甲基取代，从而重塑药物分子，使其更容易与生物靶标相互作用。

然而，这种方法说起来容易做起来难，很少有研究者愿意尝试。

现在，终于有人愿意碰这个“硬钉子”。据《科学》杂志报道，伊利诺斯大学香槟分校的有机化学家克里斯蒂娜·怀特的研究小组报告说，他们已经发明了一种新的催化剂，这种催化剂可以很容易地在各种药物分子上进行上述的“微妙”化学反应。这一进展可能为从癌症到传染病的各种疾病的治疗提供新的方法。

怀特解释说，为了实现上面提到的神奇反应，了解化学家如何构建药物分子是非常有帮助的。大多数药物分子含有碳骨架，通常为棒状或环状，每个碳上连接有多个氢原子。化学家像分子外科医生一样，移除特定的碳或氢原子，并用氧或氮原子取代它们。如果研究人员想添加一个神奇的甲基(由一个碳原子和三个氢原子结合而成)，他们通常必须从构建一个新的骨架开始。

怀特试图找到一种方法，在药物生产过程的最后添加一个甲基。为了做到这一点，她需要通过“手术”一次切断一个碳氢键，而不破坏坏分子中的十几个碳氢键。然而，由于碳-氢键是有机分子中最强的键之一，在不影响其他键的情况下，仅对一个键进行“手术”变得更加困难。

在自然环境中，构建和重塑分子的方式是通过复杂的酶。他们可以抓住碳氢化合物支架，所以只有一个碳氢键接触酶的催化部位。然而，每种酶通常只作用于一种特定的分子。

怀特说:“我们希望找到一种既有选择性又通用的试剂。”

为了找到这种催化剂，2007年，当时还是研究生的怀特和陈唐山设计了一种中心有铁原子的雪花化合物，并试图将氧原子添加到类药物分子的理想点。实验表明，这种催化剂可以像酶一样选择性地工作。然而，它对许多分子结构或药物分子中最常见的氮原子附近不起作用。

面对挫折，怀特的团队不屈不挠。2015年，她和她的同事设计了一种新的条件，允许铁催化剂及其变体向药物样分子中添加氧原子。2019年，他们制造了一种类似的锰基催化剂，在含有氮和其他常见添加剂的药物样分子上交换氧和氢。

基于上述研究，怀特团队开发的化学添加剂可以帮助完成“神奇的甲基”反应。用氧原子取代氢原子后，它从一种叫做三甲基铝的试剂中窃取一个甲基，并把它插入氧原子的位置。

怀特团队的研究人员最近在《自然》杂志上报道，他们已经对41种不同的碳氢化合物进行了分子手术，包括16种常见的药物样支架。

这种试剂将使将“神奇的甲基”插入药物分子变得简单而廉价。如果甲基的加入确实提高了药物的疗效，医生可以减少对患者的药物剂量。这可以提高药物安全性并减少副作用。