肠道菌群对大脑发育和行为影响成研究热点

资料来源:谢尔盖·布洛赫

许多发现经常让我吃惊。这个领域是开放的。这有点像“西部大荒野”。

一年前，丽贝卡·尼克梅尔在她最新的大脑研究项目中遇到了参与者。尼克梅尔是北卡罗来纳大学教堂山医学院的神经科学家。通过一系列行为和性格测试，她希望看到30名新生儿学习如何爬行，并成长为一岁的有认知能力的儿童。

接下来，如果一切顺利，当嘈杂的核磁共振成像成像时，这些孩子应该睡得很香。“我们希望一切都安全。”尼克梅尔说，“如果有一个孩子想破门而入，我们知道该怎么做。”

形势仍有待改变。

尼克梅尔希望从对这些孩子的检查中看到其他一些令人兴奋的事情。她还希望检查这些孩子粪便中的微生物群，即一系列细菌、病毒和其他存在于他们肠道中的微生物。她的项目(被亲切地称为“粪便研究”)是神经科学中一个小而不断发展的分支。神经科学家希望通过相关研究了解寄生在婴儿肠道中的微生物是否能改变大脑发育。

启动这项研究的时机至关重要。越来越多来自无菌条件下培养的动物的数据表明，肠道微生物可以影响动物的行为，并可以改变大脑的生理和神经化学特征。

然而，在人类研究中，相关数据极其有限。研究人员已经在胃肠病理学和精神神经病学(如焦虑、抑郁、自闭症、精神分裂症和神经退行性疾病)之间建立了联系，但由于缺乏证据，这些联系不能被接受。

"总的来说，微生物学研究中仍存在许多尚未澄清的因果关系问题."加州大学圣地亚哥分校的微生物学家罗布·奈特说，“很难说你看到的与疾病相关的微生物是疾病的起因还是结果。”其中有许多值得注意的问题，比如肠道细菌如何影响大脑机制的线索才刚刚开始萌芽，没有人知道它对人类发展和健康有多重要。

尽管如此，这种情况并没有阻止饮食补充剂行业的一些公司声称益生菌(据说有助于消化系统的细菌)有助于产生积极的情绪。那些渴望在神经疾病领域迈出一步的制药公司也开始在与肠道微生物及其产生的代谢分子相关的领域进行大量投资。

科学家和投资者都希望找到问题的根源并弄清楚。在过去的两年里，马里兰国家心理健康研究所支持了七个“微生物-肠道-大脑轴心”的试点项目，每个项目都获得了100万美元的资助。今年，弗吉尼亚州的阿灵顿海军研究办公室同意在未来几年投资5200万美元支持肠胃在认知功能和压力反应中的作用。与此同时，欧盟也投入900万欧元支持一项名为“我的新胃”的五年计划。该计划的两个主要目标分别是大脑发育和神经障碍。

最新研究旨在超越基本观察和相关性分析，为揭示复杂问题提供初步研究结果。研究人员正在揭开一个庞大而复杂的系统的面纱，在这个系统中，肠道微生物通过激素、免疫分子及其新陈代谢影响大脑。

"据我所知，各种推理和推测远远超过了实际数据."尼克梅尔说，“最好的方法是什么？这个问题的答案是开放的，一切都需要探索。”

胃肠反应

除了少数情况，微生物和大脑之间的联系很少被认为是存在的。这里很少病例包括穿过血液和大脑屏障的病原体，这是防止大脑感染和炎症的细胞“堡垒”。一旦发生这种情况，它们通常会引起强烈的反应:例如，导致狂犬病的病毒会引起攻击性、躁动，甚至狂犬病。然而，几十年来，人体内的大多数微生物物种仍未被识别，它们能影响神经生物学的观点更难被主流科学界接受。

然而，情况正在发生变化。2000年，加拿大一个名叫韦克斯顿的小镇发生了洪水，导致该镇的饮用水源被大肠杆菌和空肠弯曲杆菌污染。大约2300人患有极其严重的胃肠道感染，许多人直接发展成慢性肠易激综合征(IBS)。

在汉密尔顿麦克马斯特大学胃肠病学专家史蒂芬·柯林斯领导的一项为期八年的研究中，研究人员注意到肠易激综合征患者有更高的抑郁和焦虑风险因素。麦克马斯特大学的另一位胃肠病学家Premysl Bercik说，这种互动提出了更复杂的问题:这些心理症状是由慢性炎症引起的吗？还是由感染引起的微生物失衡造成的？

麦克马斯特的团队开始从老鼠身上寻找答案。在2011年的一项研究中，该团队将肠道微生物移植到不同品系的大鼠体内。研究表明，特定品系小鼠的独特特征会随着微生物的移植而传播。例如，伯契克说，“相对害羞”的老鼠在肠道中携带了更具冒险精神的微生物后，表现出更多探索性的行为。“我认为令人惊讶的是，肠道微生物确实驱动宿主的行为，并表现出非常明显的差异。”伯契克说。目前尚未发表的研究也表明，在将肠易激综合征患者粪便中的微生物植入小鼠体内后，这些小鼠也表现出焦虑行为。相反，将健康人肠道中的微生物植入小鼠体内后，没有这种反应。

然而，这样的研究结果也引起了怀疑。奈特说，随着这一领域的发展，微生物学家应该向行为主义者学习，了解动物的生活环境(如被关在笼子里)对它们的社会地位、压力甚至体内微生物的影响。

为此，这些实验导致研究人员采用了一种不自然的模型:无菌或限菌小鼠。2011年，瑞典斯德哥尔摩的免疫学家斯文·佩特森和神经学家罗切里斯·迪亚兹发现，在实验室测试中，不育小鼠表现出较低的焦虑，而植入正常肠道细菌的小鼠表现出较高的焦虑。(专家们说，从进化的角度来看，一个有许多天敌并且体型相对较小的哺乳动物不太焦虑并不总是一件好事。)

俄勒冈大学的神经科学家朱迪思·艾森(Judith Eisen)获得了一项对不育斑马鱼的研究资助，斑马鱼透明的胚胎让研究人员更容易看到它们大脑的发育。“当然，‘不育’是一种不自然的环境。”艾森说，“但它为我们提供了一个机会，让我们知道哪种微生物的功能对特定器官或特定类型的细胞有很大影响。”

走向治疗

同时，研究人员已经开始揭示肠道细菌向大脑传递信号的方式。彼得森和其他科学家揭示，微生物代谢影响成年小鼠血脑屏障的生理基础。肠道微生物将合成的碳水化合物分解成短链脂肪酸，短链脂肪酸可以产生一系列的效果:例如，丁酸脂肪酸可以通过加强细胞间的联系来加强血脑屏障。此外，最近的研究还表明，肠道微生物可以直接改变神经递质的水平，从而影响神经元。

在本月于伊利诺伊州芝加哥举行的2015年年度神经病学会议上，爱尔兰国家科克大学的神经科学家约翰·克莱恩和他的同事计划做一份报告，表明髓鞘形成(隔离神经纤维的脂肪鞘的形成)也受到肠道微生物的影响，至少在大脑的某些部分。其他研究也表明，不育小鼠也免于实验诱发的多发性硬化症。这种疾病的主要特征之一是神经纤维脱髓鞘。目前，至少有一家公司，马萨诸塞州波士顿的共生生物疗法公司，已经开始了相关的研究，例如某些肠道微生物产生的代谢物是否将在将来用于治疗人类多发性硬化症损伤。

宾夕法尼亚大学的神经科学家特雷西·贝尔怀疑使用这种疗法的简单人类干预已经被批准。贝尔三年前听说了克莱恩的工作。当时，她正在研究胎盘，但她也对微生物如何通过母亲的压力影响后代非常感兴趣。

今天，尼克梅尔的胎儿研究项目代表了她所说的“所有参与者的混合样本”在尼克梅尔扫描的大脑区域中，杏仁核和前额叶皮层是她最感兴趣的地方。在大鼠模型中，两个大脑区域都受到肠道微生物的影响。但是把这些数据和其他几十个婴儿测试放在一起对她来说是一个挑战。"最大的问题是如何处理这些复杂的因素."她说，儿童的饮食、家庭生活和其他环境接触会影响他们的肠道微生物和神经发育，因此有必要区分各种影响因素。

现在，仍有许多谜题有待解答，她说:“我经常对许多发现感到惊讶。这个领域是开放的。这有点像“狂野西部”。“(李冯公主)

中国科学新闻(2015-10-20第三版国际版)

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