让屠呦呦荣获诺贝尔奖的“青蒿素”，到底是个啥？

疟疾是对人类最有害的疾病之一。最有效的抗疟疾药物来自两种植物提取物。一种是19世纪初法国科学家从植物金鸡纳树皮中提取的奎宁，另一种是20世纪70年代中国科学家从黄花蒿中提取的青蒿素。2001年，世界卫生组织(世卫组织)向所有恶性疟疾流行的国家推荐了青蒿素类复方疗法。

事实上，从最早的克隆鱼、人工合成牛胰岛素到发现青蒿素...中国科学家在困难时期做出了世界级的杰出贡献。青蒿素项目诞生于“*”期间。中国科学院上海有机化学研究所周维善院士主持并参与了青蒿素的结构测定和人工合成。

最近，在上海的家中，85岁的周维善接受了《科学时报》的采访。

中国科学院院士周维善等人讲述了一个尘封的故事:

青蒿素的结构测定和全合成

1960年，黄鸣龙(左二)和周维善(左三)在捷克科学院有机与生物化学研究所前合影。

(周维善绘画)

不同种类的青蒿

2008年3月，中国卫生部部长诸宸院士在接受美国《科学》杂志采访时，将“中西医平等待遇”列为中国卫生保健政策的三大支柱之一。今年8月，当诸宸参观中国中医研究院时，他说:促进中医药发展已成为国家的战略选择。

事实上，从20世纪初开始，中国科学家就用现代科学方法研究中草药的化学成分、结构和反应机理。最著名的例子之一是抗疟疾青蒿素药物的开发，这是我国唯一得到世界认可的原创新药。2001年，世卫组织向所有恶性疟疾流行的国家推荐了青蒿素类复方疗法。

周维善说:“青蒿素系列药物的开发是一个非常复杂的系统工程，有许多研究人员参与。任何单位或个人都不能主宰世界。其他人做了很多工作。我只做了部分基础化学研究。”

疾病与人类历史一样悠久

作为一种古老的疾病，人类记录疟疾已经有4000多年了。

公元前2700年，中国经典医学著作《黄帝内经》描述了疟疾的相关症状:发热、发冷、出汗、退烧等。公元前4世纪，疟疾为希腊人所熟知，因为这种疾病导致城邦人口大量减少。古希腊著名医生希波克拉底记录了这种疾病的主要症状。此后，大量疟疾记录和农村人口的减少出现在文献中。到了公元3至4世纪，古代印度医学经典《佛经》认为疟疾的发烧与某些昆虫的叮咬有关。

疟疾非常普遍。它在古代中国被称为“瘴气”。在意大利，疟疾的意思是“糟糕的空气”，这表明中国和西方对这种疾病的理解大致相同。治疗疟疾的人类药物来自两种植物——黄花蒿和金鸡纳。

黄花蒿，在中国民间又称为油蒿和苦艾，属于菊科黍属植物。黄花蒿在中国《诗经》中被称为“油油鹿鸣，油蒿”。早在公元前2世纪，黄花蒿就被记载在我国先秦医方《五十二病方》中。公元前340年，东晋葛洪在《肘后备急方》一书中首次描述了黄花蒿的解热作用。李时珍的《本草纲目》说它能“治疗疟疾、感冒和发烧”。

金鸡纳的起源可以追溯到17世纪。传说大约在1639年，西班牙驻秘鲁总督的妻子钦奇伯爵夫人患了热病。秘鲁印第安人送来了一种由常青树树皮制成的粉末。服用后，她奇迹般地康复了，伯爵夫人将树皮引入欧洲。18世纪，为了纪念伯爵夫人，瑞典博物学家林奈正式以她的名字命名了这棵树，金鸡纳树。

疟疾对世界的危害如此之大，以至于世界各地的科学家开始努力解开植物疟疾控制的秘密。1820年，法国化学家皮埃尔-约瑟夫·佩尔蒂埃和约瑟夫-不来梅·卡旺图合作从金鸡纳树皮中分离出一种抗疟药奎宁，但当时还不知道这种物质的化学结构。1907年，德国化学家p·拉比推导出奎宁的化学结构式。1945年，美国化学家罗伯特·伍德沃德和他的学生威廉·冯·多恩首次合作合成奎宁。尽管他们的合成方法太昂贵而无法实现工业化，但这是有机合成史上的一个里程碑。

这场战争促进了抗疟疾药物的发展。

20世纪初，绝大多数奎宁来自印度尼西亚种植的金鸡纳树。在第一次世界大战中，德国奎宁的供应被切断，迫使奎宁替代品或简化化合物的开发。1934年，德国拜耳制药公司的汉斯·安德泽克博士开发了氯喹，一种结构简单但仍有良好疗效的奎宁替代品。此后，氯喹成为一种对抗疟疾的特殊药物。

第二次世界大战期间，印度尼西亚的工厂由日本人控制，德国生产的氯喹不可用。在北非和南太平洋岛屿作战的美军受到疟疾的严重袭击，美国*非常紧张。这时，他们从被俘的印度尼西亚士兵身上发现了白色药片，美国科学家合成了氯喹。第二次世界大战结束前，美国生产了几吨氯喹。

人类和疟疾之间的战斗是史诗般的。20世纪，四名科学家因疟疾相关研究获得了诺贝尔化学奖和诺贝尔生理医学奖。

然而，随着人类的进步，这种疾病也在进化。

黄鸣龙和周维善

在西方科学家努力抗击疟疾的同时，一群年轻的中国学生也在欧洲和美国学习。他们努力学习现代科学技术和研究方法。回国后，他们推动并奠定了中国医疗事业现代化的基础，为世界医疗事业做出了突出贡献。其中之一是黄鸣龙博士，他的生死与抗疟疾研究奇迹般地联系在一起。

黄鸣龙1898年出生于江苏省扬州市。他早年去了瑞士和德国学习。他于1924年获得柏林大学的博士学位。回国后，他在浙江省医学院担任教授。他相信祖国的传统中医药是一份丰富的遗产，并希望现代科学可以用来探索这个宝库。因此，他于1934年再次去了德国，在柏林呆了一年，做有机合成和分析实验，并学习新技术。1935年，在德国维特伯格大学化学研究所学习，在著名生物碱化学专家布鲁克豪森教授的指导下，研究了中药延胡索和阿莎丽的有效成分。之后，他去德国的先灵制药厂研究类固醇化学合成，还在英国的米德尔塞克斯医学院研究女性荷尔蒙。1940年回到中国后，他研究了驱虫剂山田的立体化学，并推导出它的构型。

1945年，应美国哈佛大学类固醇化学家费希尔的邀请，黄鸣龙去哈佛大学做研究。第二次世界大战结束时，费希尔仍在从事战时服务工作，研究与抗疟药物合成相关的萘醌。黄鸣龙在用“凯希纳-伍尔夫还原法”做萘醌中间体的还原实验时出了事故，但他没有放弃，而是继续做下去，结果出奇地好。他认真分析了原因，创造性地改革了还原方法。新方法被命名为“黄鸣龙还原法”，这是第一个以中国科学家命名的重要有机化学反应，并被写入各国有机化学教科书。

1952年10月，黄鸣龙带着他的妻子、女儿和他们共同的设备经由欧洲回到中国。他说:“即使我回来时条件很差，工作也不能很快完成，所以最好带几个门徒一起去。”

周维善是黄鸣龙培养出来的第一个助手和学生。周维善1949年毕业于国立上海医学院药学系，并留在该校。他成为有机化学家袁凯基教授的助理教授，药剂科副主任。三年后，黄鸣龙回国在军事医学科学院工作，周维善被调任为他的助理。1956年，黄鸣龙把周维善和其他人带到了上海有机化学研究所。

周维善说:“黄先生非常爱国。他认为他回来是为了做研究。他应该做对国家和人民有益的研究。当时，他认为中国应该发展类固醇化学，但我们不理解。他编写了自己的教材给我们讲课，并带我们做实验。他通常在实验室工作，而不是叫人去办公室报告。”

在1950年代和1960年代，周维善直接参与了黄鸣龙的研究工作，如山田年的结构和综合以及口服避孕药的开发。1960年，黄鸣龙推荐他成为捷克科学院有机和生物化学研究所的访问学者。

黄鸣龙警告学生:一方面，科学院应该做基础科学研究工作；但另一方面，我们要根据自己的优势，协助有关部门共同解决国家和人民急需的建设项目。这是我们的职责。

周维善没有达到他导师的期望。

救命的药草

第二次世界大战后，引起疟疾的疟原虫产生了抗药性。20世纪60年代初，疟疾再次蔓延到东南亚，使得疫情难以控制。科学家们已经重组并开始寻找治疗这种疾病的新药。在这股新浪潮中，中药黄花蒿脱颖而出。

周维善说黄花蒿是救星。发现它的人是中国中医研究院的研究员涂有友和她的同事。

1961年5月，美国向越南派兵，越南战争爆发。战争中的美国和越南军队正遭受疟疾之苦，伤亡人数严重。他们是否有特定的抗疟药物已经成为决定战争结果的关键。美国投入巨资筛选了20多万种化合物，但还没有找到理想的药物。越南向中国寻求帮助。

1967年，在*主席和*总理的指示下，启动了一项紧急军事项目，以援助外国和准备战争。由于启动日期为5月23日，项目代号为“532工程”，是国家科技力量联合研发抗疟新药的大型项目。500多名科研人员的60多个单位参加了该项目，涂有友是其中之一。

1969年1月，涂有友作为中医研究院的研究带头人参加了“532工程”。

在此之前，国内其他研究人员已经筛选出40，000多种抗疟药物和中草药，但没有令人满意的结果。涂有友决定从系统整理历代病历开始，同时也去看看古老的中医。她收集了640多种草药，包括黄花蒿，“抗疟疾清单”。

但在最初的试验中，黄花蒿的效果不是最好的。她又看了一遍古代文献，其中有几个字引起了她的注意:“黄花蒿被压榨，用水浸泡2升，压榨取汁，然后充分利用。”原来，青蒿中含有青蒿汁，它的用途与中药不同。她用沸点较低的乙醚在60摄氏度制备黄花蒿提取物。1971年10月4日，她在实验室观察到这种提取物对疟原虫的抑制率达到100%。

1972年3月，涂有友在南京召开的“523工程”工作会议上报告了实验结果。1973年，黄花蒿晶体的抗疟作用在云南得到证实，“532工程”办公室决定将黄花蒿晶体命名为青蒿素，作为一种新药进行研发。

中草药成分化学结构的测定是天然药物化学的一个非常重要的组成部分，它可以为研究具有新结构类型的新药提供先导化合物。这是化学家的工作。

1973年初，北京中医学院获得了青蒿素的结晶，并寻找一位能够解开其结构的有机化学家。然而，第一个被发现的人不是周维善。

在危险的时候被命令

回忆起他们刚刚找到中国医学科学院医学研究所的研究员梁。

“但当梁先生被找到负责测定青蒿素结构的工作时，他却没有时间，因为他有一份工作。”周维善说:“后来他找到了我们有机研究所的刘·教授，他不能安排时间。这个部门的一些人找到了我，因为他们知道我在捷克科学院有机和生物化学研究所做访问学者时，做过结构测量。”

大约在1973年3月，当中国中医研究院中医研究所的一位同志发现周维善时，他刚刚从“五·七”干校回来，正在做军事研究。我不愿接手青蒿素的工作。第一，因为当时“*”还在进行，搞基础研究会受到批评。第二，这个结构不容易做到，因为害怕做不到。然而，他们说这是一个反美国的援助任务，非常重要。此外，我对结构研究非常感兴趣，所以我同意下来。”

没有足够的一个人做这项工作。他请当时在类固醇小组工作的吴参加。吴是实验室的助理研究员，跟随他从军事医学科学院到研究所。两个人组成了以周维善为首的青蒿素小组。

尽管承担了军事任务，周维善仍面临相当大的压力。他说:“当时工人宣传队还在办公室，我不止一次被他们训斥，说修正主义的科学研究路线又回到我这里来了。一天，在我们过去的旧餐厅里，我突然被贴满了海报，批评我的青蒿素结构是“修正主义科学研究路线的复苏”。我非常沮丧，想放弃，但又不想做。这时，我在有机研究所的路边遇见了前副所长卞伯明。他轻声对我说:“老周，不要怕，现在回想起来，我是在压力之下，我的同志们能够完成结构性的决心，这是离不开老方面的鼓励的。”

结构论文专利

要理解一种化合物的结构，首先必须测量它的分子式和分子量来确定它的类型。

“分子量的测定需要高分辨率的质谱仪，但我们没有。当时，只有60兆瓦的核磁共振仪器和红外光谱。因此，必须使用最古老的测量分子量的方法，即樟脑冰点降低法，但重复性不好。”周维善说，“在得知北京某部门有高分辨率质谱仪后，该部门被要求在确定分子量之前进行质谱分析。分子式是根据碳氢化合物分析数据确定的。这是一种有15个碳原子、22个氢原子和5个氧原子的化合物。我们还证明了它是一种倍半萜化合物。”

下一步是通过解释各种光谱数据将各种结构单元拼凑在一起，也就是说，通过大脑想象42个原子的结构。问题是，42个原子有相当多的可能结构。哪个是正确的结构？这需要化学家的尝试、直觉和想象力。

在质谱分析中，他们发现了一个特殊的片段峰M+32，这清楚地表明分子中有两个氧原子相连，但是它们是如何相连的呢？

“为了分析M+32峰值，我们动用了多少大脑！检查数据，与同事讨论，与学生讨论。当我在路上走的时候，我甚至在晚上睡觉的时候都会想起它。有时候我半夜睡不着，所以我起床翻我的书。我一直在思考。我的头发是白色的。”

这时，有机研究所类固醇组的吴玉林也对青蒿素产生了兴趣。"他经常参观我们隔壁的实验室并给出建议."吴玉林的妻子李颖在中国科学院上海医学研究所工作。她还参加了“523项目”。

1975年4月，李英赴成都参加“523工程”全国中医药学术研讨会。会上，梁报道了另一种抗疟药talcose在其结构中也有一个M+32峰，并首次宣布该峰为过氧基团。李英把这个消息告诉了吴玉林，吴玉林又把这个消息告诉了周维善。“此时，我们知道青蒿素的峰值也应该是过氧基团，并立即开始做实验来证明这一点。”周维善说。

周维善团队设计了一系列复杂的氧化和还原反应，最终确定了青蒿素的结构。这是一种罕见的含有过氧基团的倍半萜内酯结构。此外，这种药物的分子不含氮，突破了西方学者60多年来所持有的“无氮(原子)抗疟化学结构无效”的医学观念。青蒿素的结构已被写入有机化学合成教科书，为今后所有青蒿素及其衍生物的合成奠定了基础。

由于卫生部的保密要求，结构确定基本上在1976年完成。三年后，论文“青蒿素的结构和反应”发表在1979年5月的《化学杂志》上，但没有申请专利。

根据国际惯例，如此重要的药物化学结构应该首先申请专利，然后发表论文。然而，由于各种历史和制度的原因，当时中国没有专利制度。从*官员到科学家，基本上没有知识产权的概念。这很遗憾。

成功的综合竞赛

在青蒿素的结构被制造出来之后，北京大学的有机化学家邢教授对说:“你的结构已经被制造出来了，但我仍然不相信你必须合成它，而且合成的物质与天然产物是一样的，所以我可以相信你的结构是正确的。”

事实上，当青蒿素的结构测定完成时，周维善已经考虑了它的合成。他说:“因为这个结构是根据光谱数据来解释的，所以它也是由光谱数据来证明的，还是一个相对的结构？不管它是对是错，都需要通过实验来全面综合。只有证明是正确的，才能说这是青蒿素的绝对构型，这是最后的证据。”

1978年，全国科技大会制定了一项科技计划，提出了青蒿素的全合成。作为结构测定的主办单位，中国科学院上海有机化学研究所承担了这项任务。1979年初，、许、等人组成研究小组，开始了为期五年的探索。

许项星的加盟应该是顺理成章的事情。1965年毕业于北京大学化学系，申请上海计算机学院研究生，被分配到黄鸣龙的一个实验室，成为黄鸣龙的最后一名弟子。“*”爆发后不久，黄鸣龙就成了一个反动的学术权威和漏网的右翼分子。研究的权利被剥夺了。许开始与合作。

青蒿素是在中国改革开放之初合成的。瑞士洛瓦制药公司参观了中国和上海有机事务研究所。周维善向他们详细介绍了青蒿素的结构。不久之后，周维善的团队得知瑞士也在全面合成青蒿素。

比赛开始了，但实验相当困难。

许项星说:“青蒿素是一种含有过氧基团的倍半萜内酯化合物。分子式为C15H22O5。15个碳中有7个是手性碳。一种罕见的内过氧固定在两个四元碳上形成一个“桥”。显然，这种特殊结构的完全合成极具挑战性。当然，首当其冲的是架设一座氧气桥。研究实践证明，在倍半萜烯骨架中构建手性碳同样困难

1982年，年近60岁的周维善对团队中的同志们说，“青蒿素还没有完全合成，我永远不会退休！”

在青蒿素合成的设计中，最关键的步骤是如何添加过氧基团。经过多种方法的尝试，许提出用青蒿素酸代替香兰素作为合成的起始原料。

“这是一个非常重要的建议！”说:“经过小组同志特别是许、、同志的精心努力，青蒿素的合成终于实现了。合成的青蒿素与天然青蒿素完全一致。这一天是1983年1月6日。整个团队的同志都非常高兴。然而，我们的工作还没有完成。我们必须继续完成二氢青蒿素酸的全合成，这样我们才能称之为青蒿素的全合成。”

一年后，在1984年初，他们实现了青蒿素的完全合成。他们的论文《青蒿素及其一类化合物的结构和合成研究》发表在1984年第42期《化学杂志》上。

1977年，青蒿素项目在全国科学大会上获得了一项重大成就奖。1987年，青蒿素的全合成获得国家自然科学奖二等奖。

“最有效的抗疟药”

今天，疟疾仍然是人类最危险的疾病之一，每年有5亿人患有这种疾病，100多万人死于这种疾病。

黄花蒿是一种作为青蒿素来源的中药植物，用于生产最有效的抗疟药物2007年3月12日，世卫组织在关于专著《黄花蒿种植和采集指南》的新闻稿中说。

由于疟原虫耐药性的形成，世界上40%的人口现在面临着对其他药物产生耐药性的风险。2001年，世卫组织向所有恶性疟疾流行的国家推荐了青蒿素类复方疗法。到2007年，“在76个需要青蒿素疗法的国家中，有69个国家采纳了世卫组织关于使用这种疗法的建议。这些治疗药物的供应仍然供不应求。在全世界估计需要青蒿素类复方疗法的6亿患者中，只有约8 200万人通过公共部门营销系统接受治疗(占发展中国家抗疟疾药物销售额的90%。”

青蒿素结构和全合成的实现为青蒿素类药物的开发奠定了基础，但由于工艺复杂，成本高，无法投入生产。世界上青蒿素类药物的生产主要依靠我国从野生和栽培的青蒿中提取，但青蒿中青蒿素的含量只有0.1%~1%，非常低。青蒿的特殊种植也占用了大量的土地。

科学方法可以提高青蒿素的产量。2005年10月，与洪、金等7位中国科学院院士联名致信中国科学院，呼吁加强青蒿素衍生物合成及其化学结构优化合成的研究:“中国企业参与青蒿素药物国际竞争的必由之路是创新技术，通过专利申请保护知识产权，维护国际市场优势，争取与国际制药企业的竞争地位。”

他们呼吁加强中药黄花蒿、青蒿素及其衍生物开发的科技研究，在资源、化学、新用途和复方抗疟药物方面不断创新，以继续保持其国际领先地位，促进青蒿素类药物科技成果的产业化和国际化，使青蒿素产品在短时间内重新在国际市场上占据应有的地位，为中医药发展做出贡献。

目前，85岁的周维善已不再走在科学研究的前沿，但青蒿素仍是他心中挥之不去的担忧。他说:“青蒿素缺乏原材料。生物化学是解决方案之一，研究应该继续。”