上海科技大学揭示首个卷曲受体三维结构

上海科技大学人类研究所的研究团队在人类细胞信号转导的研究领域又取得了重大突破。它成功地分析了Frizzled-4的三维精细结构，揭示了Frizzled受体独特的无配体结合的“空口袋”结构特征及其激活机制，不同于先前对GPCR的分析。北京时间8月23日凌晨，这项重要的研究成果在《自然》在线发表。

据悉，该研究是由研究所PI、研究组、生命研究所助理教授赵、研究所研究组、美国VanAndel研究所等合作单位共同完成的。

许多G蛋白偶联受体(GPCR)分布在人体细胞表面，作为细胞的“信号兵”。这些“信号士兵”负责细胞间的信息交换，然后广泛参与人类生理或病理状态的调节。它们与人们的日常生活密切相关——例如，眼睛能看到明亮的阳光，鼻子能闻到花香，舌头能尝到食物的甜酸苦辣。它的不平衡会导致疾病的发生。因此，GPCR是药物研发领域的“宠儿”。目前，市场上超过30%的药物是针对GPCR的。

Frizzled受体(FRIZZZED)通常被认为是一种非典型的GPCR，因为它的保守结构具有7个跨膜螺旋，包括FRIZLED的1 ~ 10个成员，其负责介导——Wnt信号通路，即控制细胞发育的基本信号通路。因此，卷曲受体与组织稳态、胚胎发育和血脑屏障的产生密切相关。其异常表达调控与包括癌症在内的多种人类疾病有关，是一种新型的癌症治疗靶点。Frizzled4在维持血脑屏障/血眼屏障的完整性方面起着至关重要的作用。调节Frizzled4rrin通路中相关蛋白的表达可以调节血脑/血眼屏障的开关，这为小药物分子进入和离开大脑提供了精确的调节方案。

近年来，新报道的GPCR结构相继出现，给相关生物功能和药物设计的研究带来了重要发展。然而，对十个卷曲受体的跨膜域的理解仍是空白，该域是受体参与激活信号通路和药物靶向位点的核心区域。

记者了解到，这项工作的主要困难和挑战是:以前发表的GPCR结构通常有一个或多个配体分子用于稳定受体的活性位点，使蛋白质更加稳定和容易结晶；然而，本研究中的Frizzled4受体缺乏可用于稳定蛋白质的配体分子，因此很难获得稳定的蛋白质和高质量的晶体。“为此，我们花了三年多的时间反复筛选蛋白质的表达载体和结晶条件。”论文的第一作者杨·樊氏说:“这个困难也成为我们研究工作中的一个亮点。我们报道的卷曲受体结构已经成为第一个真正意义上的空口袋(即结合口袋中没有配体)受体结构。这为基于结构的药物设计提供了重要的研究基础通讯员许飞说。

相关文件信息:doi: 10.1038/s1586-018-0447-x