曹雪涛团队：首个细胞核内DNA免疫识别受体被发现

中国工程院院士、南开大学校长曹雪涛以长期研究论文的形式在网上发表的最新一期《科学》。

根据这篇论文的报道，研究小组发现了一种新型的自然免疫识别受体，被称为hnRNP-A2B1，它能感知和辨别入侵的病毒DNA。受体分子可以特异性识别细胞核中的病毒DNA，然后激活自然免疫信号通路，诱导干扰素产生，并启动自然免疫反应，消除DNA病毒的感染。

曹雪涛团队:在细胞核中发现第一个DNA免疫识别受体

这项工作为自然免疫和炎症的研究领域开辟了一个新的方向。

突破“禁区”

免疫是一项重要的生理功能。身体依靠这一功能来识别“自我”和“非自我”，消灭和排斥入侵的病毒和其他致病物质，并保持自身的稳定性。

经过多年的探索，科学家们在鉴定外源病原体DNA的分子机制及其抗病毒免疫研究方面取得了很大进展。

可以识别病毒DNA的天然免疫受体存在于细胞质中。

例如，2013年，《科学》报道了中国科学家陈知建团队的一项重大发现——一种叫做cGAS的蛋白质可以识别细胞质中的病毒DNA。

然而，绝大多数的脱氧核糖核酸病毒进入细胞核释放病毒基因组脱氧核糖核酸，并在感染宿主细胞后在细胞核中复制。

细胞核结构紧凑有序，一直被认为是“免疫禁区”。

无论细胞核中是否存在天然免疫识别分子，以及如何识别进入细胞核的病原体DNA，长期致力于免疫学前沿研究的曹雪涛及其团队，都被“免疫禁区”这两个科学问题深深吸引。

“我想看看当脱氧核糖核酸病毒感染宿主细胞后，它的细胞核会发生什么。”提到研究的初衷，曹雪涛供认不讳。

“大海捞针”

为了从细胞核中筛选出能够识别病毒DNA的天然免疫受体，带领博士后研究人员王磊和医学免疫学国家重点实验室讲师温开展了这种“大海捞针”式的研究。

研究人员同时采用了两种方法:一是用生物素标记的病毒基因组DNA从核提取物中沉淀出DNA结合蛋白，并进行质谱鉴定；另一种是通过双向电泳结合质谱检测，寻找具有激活自然免疫信号通路潜在功能的蛋白质分子，这些蛋白质分子在DNA病毒感染后从细胞核转移到细胞质。

"这两种方法的目的都是为了获得目标蛋白质分子."曹雪涛说，这两种方法分别获得了数百个分子。经过交叉比较，筛选出23个候选分子。

随后，他们通过一系列体内和体外功能筛选，最终鉴定出一种靶分子，即异源核核糖核蛋白A2B 1(hRNp-A2B 1)。这是核DNA的天然免疫识别受体，科学家正在寻找它来识别病毒DNA。

“旧”蛋白质扮演新角色

事实上，hnRNPA2B1是一种“旧”蛋白质，“其正常功能是结合核糖核酸，”曹雪涛告诉《中国科学》。

接下来，研究人员对这种“旧”蛋白质的新作用进行了深入研究。

研究人员称，在DNA病毒感染后，hnRNPA2B1在226位二聚化并去甲基化精氨酸(Arg226)，然后转移到细胞质中并与STING相互作用形成复合物，激活TBKIRF3信号转导途径，从而启动基因表达，如干扰素。

同时，研究还发现，hnRNPA2B1可以放大和增强细胞质中天然免疫分子的信号通路，诱导更多的干扰素产生，并有效触发天然免疫反应。

“这项研究加深了人们对自然免疫调节的理解，并为抗病毒治疗和炎症预防的药物研发提供了潜在的新目标。”曹雪涛说。

他还透露，这篇论文最初是作为《科学》杂志的“速读”文章提交的，后来被编辑部接受为更有分量的“长文章”。

近年来，曹雪涛团队在两个方向进行了系统研究:自然免疫和炎症性疾病、肿瘤免疫治疗和免疫逃逸。