2017年诺贝尔医学奖得主：果蝇三兄弟

昨天，2017年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。三位来自美国的科学家因他们对昼夜节律的研究而获得了这一声望很高的奖项。昼夜节律和生物钟是熟悉的词，但30多年前，人们对它们的理解几乎是空白。我们将分析这一诺贝尔奖的成就，并介绍这三位科学家的生平。

三位诺贝尔奖获得者昨天宣布

来自海湾时间的数字

一盆聪明的含羞草

科学史上第一次出现昼夜节律是从一盆聪明的含羞草开始的。1729年，一位名叫让·德·迈兰的法国天文学家观察到，含羞草在白天开得很快，晚上它的叶子会折起来垂下来，好像阳光给了它特殊的指引。

含羞草在没有阴影的情况下保持稳定的节奏。

诺贝尔奖官方网站照片

他忍不住好奇，做了一个恶作剧的小实验:他用光处理含羞草，发现即使它不暴露在阳光下，它仍然可以聪明地保持过去的习惯。当然，德·美兰并没有意识到生物钟的存在。他只是相信含羞草可以通过特殊的方式感知阳光，也许是通过温度的变化。

1823年，在德国含羞草实验一百年后，瑞士植物学家德堪多恢复了这项研究。他将含羞草置于光和热稳定的条件下，测量其自发作息时间约为223小时。这可能是人类有史以来第一次意识到生物体内有一种类似时钟的内部节奏。

德堪多关于植物内部节奏的书的封面是一个钟。

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从那以后，研究发现所有种类的动物和植物都有相似的生物钟，甚至一些简单的细菌也活得很好。然而，人们对生物钟的研究仅仅停留在器官或组织层面，对更深层次的机制一无所知。

是时候有人站出来改变历史了。

果蝇送的礼物

1971年，美国分子生物学家西摩·本泽和他的学生罗纳德·科诺普卡在果蝇身上做了艰苦的实验。也许许多人会想，在遗传学上，为什么这种喜欢吃腐烂的水果和喝痰的小虫子如此重要？

果蝇是一种非常好的实验动物。它体积小，容易饲养，繁殖速度快。它一年能传30代。此外，它有少量的染色体，只有三对常染色体和一对性染色体。这很容易分析，可以说是遗传学家最好的朋友。

就在本泽和他心爱的果蝇正在研究的时候，他们发现了一种可以影响昼夜节律的新基因，并将其命名为“周期”，意思是“周期”基因。

Benze和一个果蝇模型

*上的数字

然后问题出现了，这个细胞周期蛋白是如何工作的？

三位今年的诺贝尔奖得主给出了他们的答案。

1984年，来自杰弗理·C·霍尔和迈克尔·罗斯巴殊的布兰代斯大学的两位同事联合分离了周期基因并成功克隆了它，解释了周期基因的作用。几乎与此同时，纽约洛克菲勒大学的迈克尔·w·杨也取得了同样的成功，并加入了相关的监管机制。

巧合的是，这三位新的诺贝尔奖得主都是在26岁时获得博士学位的，当周期基因被分离出来时，最老的罗斯巴什40岁，最小的杨只有35岁。他们都名副其实的年轻人才。

他们三人是如何坚定地走上昼夜节律的道路的，而这在当时是一个渺茫的未来？故事从霍尔开始。

好朋友的强大联盟

霍尔出生于纽约，18岁时进入马萨诸塞州的私立名牌大学阿姆赫斯特学院。起初他想当医生学习医学，但后来他在果蝇遗传学家菲利普·艾夫斯的指导下学习。尽管他无法预测有一天他会在果蝇的帮助下获得诺贝尔奖，但他已经决定，他爱这些昆虫和基础研究胜过当医生。因此，1967年，22岁的霍尔进入华盛顿大学继续他对果蝇遗传学的研究。

霍尔最近的照片

照片摄于布兰代斯大学

1974年，霍尔回到马萨诸塞州，在布兰代斯大学当教员。起初，他研究果蝇的求偶歌，希望找出果蝇求偶行为背后的神经机制。但是他们意外地发现周期性基因的突变会改变求偶歌曲的节奏。因此，他决定分离出周期性基因以供进一步研究。

但是基因研究不是他的强项，怎么办？霍尔想到了他的同事罗斯巴什，他精通基因表达。罗斯巴什也是布兰代斯大学的教员，霍尔在同一年就职。两人年龄相差只有一岁，关系很好。两人一拍即合。1984年，他们成功克隆了周期基因。

Rosbash

照片摄于布兰代斯大学

然后，他们不停地发现由周期基因编码的“PER”(周期的前三个字母)蛋白质的浓度显示出昼夜节律，这种节律在夜间在细胞中积累，在白天逐渐降解。

为什么蛋白质能保持这样的节奏？

1990年，霍尔和罗斯巴什提出了一个假说，即PER蛋白可以通过反馈抑制来阻止其合成，从而周期性地调节其浓度水平。但是问题又出现了。PER蛋白存在于细胞质中。它如何进入细胞核并抑制周期性基因的表达？

杨会回答这个问题。

生物钟不可分割的纽带

尽管杨是三位诺贝尔奖得主中最年轻的一位，但他与昼夜节律和生物钟有着最早的联系。1949年，他出生在佛罗里达州，他家附近有一个私人动物园。“越狱”的动物经常跑到他们的后院。这些不寻常的经历激起了杨对生物科学的向往。

杨的近照

照片摄于洛克菲勒大学

虽然家里没有科学或医学背景，但杨的父母非常支持他的兴趣。在他年轻的时候，他的父母送给他一些达尔文写的书，其中提到了200年前的含羞草实验。他小时候见过这种害羞的植物，所以这个故事给他留下了深刻的印象。

1971年，当周期基因首次被提出时，杨还在为一名医生而学习。那时，他已经被神奇动物果蝇迷住了。1984年霍尔和罗斯巴什分离出循环基因后不久，杨和他的两个同事独立地获得了类似的结果。与霍尔和他的同事不同，杨不打算继续研究周期基因。他希望找到参与调节昼夜节律的新基因。

这个结果对他来说是实实在在的。1994年，杨发现了第二种节奏基因，并将其命名为“永恒”，而它所编码的蛋白质只用了三个字母，就写成了“TIM蛋白”。TIM蛋白可以结合PER蛋白，并将后者像手推车一样送入细胞核。这一发现完美地解决了霍尔的困惑。

接下来，杨还发现了另一个调节基因，并将其命名为“双重时间”。它编码的蛋白质被称为“DBT蛋白”。DBT蛋白可以延缓PER蛋白浓度的积累，从而精确控制生物钟在24小时左右。

30多年过去了，现在科学家们已经知道，包括人类在内的所有细胞有机体都在使用类似的机制来控制生理节奏，而生理节奏在许多方面控制着我们的身体。当时，生物钟仍然是一个冷门的研究领域，它们的相互联系和相互补充的研究为昼夜节律的研究做出了开创性的贡献。

尽管杨和霍尔并没有真正的合作，但自2009年以来，他们经常一起出现在颁奖台上，囊括了所有的重大科学奖项。尽管诺贝尔奖令人震惊，但它也是当之无愧的。

诺贝尔奖公布时使用的肖像从左到右分别是霍尔、罗斯巴什和杨。

诺贝尔奖官方网站

当今的昼夜节律研究已经发展成为一个广泛的、动态的和可变的研究领域。生物钟与激素水平、睡眠、体温和新陈代谢的调节有关，与人类健康密切相关。