为活细胞内的每一个蛋白质安装调控开关

《科学日报》(记者张格伦)开展活细胞等生理环境中蛋白质功能的原位研究具有重要的科学意义。近日，记者从北京大学了解到，北京大学化学与分子工程研究所的陈鹏和楚王研究小组共同开发了一种能瞬间激活活细胞或动物体内蛋白质的通用新技术。相关结果发表在《自然》杂志的网络版上。

陈鹏研究小组长期致力于开发蛋白质的原位激活技术，希望为活细胞中的每种蛋白质安装“调节开关”。此前，他们提出了一种“化学去保护”策略，该策略可以通过化学保护和去保护反应实现对关键蛋白残基活性的“关-开”调节。由于细胞内蛋白质的多样性和不同的活性调节机制，这种方法仍然受到可以从笼中释放的氨基酸类型的限制，并且不能应用于所有蛋白质。

为了解决这一瓶颈问题，陈鹏的研究小组和楚王的研究小组共同提出了一种新的“相邻笼释放”策略。通过在蛋白质的活性中心附近引入具有光保护基团的非天然酪氨酸(ONBY)，可以实现对其活性的远程干扰和抑制。随后，通过“光解封闭”反应除去保护基团以恢复其活性。在此过程中，他们将可遗传编码的非天然氨基酸解封闭技术与计算机辅助设计筛选技术相结合，实现了对一系列不同蛋白质的高时间分辨原位激活，为研究活细胞和活动物中蛋白质的动态调节机制提供了一种通用技术。

利用这一新方法，研究人员已经建立并验证了一系列原始应用，如“激酶正交激活和信号转导调节”、“时间分辨蛋白质组学分析”和“基于毒素蛋白的抗肿瘤蛋白前药”。

中国科学院院士张丽禾指出，这项工作是化学生物学领域的一个重要进展。它为活细胞和活动物的蛋白质动态功能研究提供了关键技术，也为生物正交反应开辟了新的前沿。