新药通过支撑抗肿瘤变异蛋白抵制癌症

癌症生物学领域的一个长期梦想是找到能够恢复p53活性的小分子药物。照片来源:科学

几乎不可能清楚地看到罗米亚马罗最喜欢的蛋白质在起作用。这种蛋白质被称为p53，它敲响了杀死和破坏DNA细胞并防止其癌变的警钟。因此，它被称为“基因组守护者”。它又大又软，很难用标准成像工具跟踪这个分子变形器。因此，圣地亚哥加利福尼亚大学的计算生物学家阿马罗转向了超级计算机。她插入了一个新的p53片段的x光快照，并加强了程序，以产生一个视频，显示蛋白质的160万个原子中的每一个都在微秒(百万分之一秒)级振动，因此原子级的连续性需要超级计算机计算大约一个月。她观察到p53的四个拷贝相互连接，然后缠绕在一条DNA链上，这是p53蛋白传递使细胞自毁的信息之前的一个重要“舞蹈”。

阿马罗不仅对健康p53的行为感兴趣:她想知道p53基因突变的可能影响。在几十个模拟实验中，她和她的同事追踪了常见的p53突变如何进一步破坏已经弱化的蛋白质的稳定性，扭曲它并阻止它与DNA结合。一些模拟还揭示了其他一些东西:它可能为一种潜在的药物提供支持。有时，突变蛋白核心会形成一个小缺口。当Amaro向模型中添加虚拟药物分子时，药物将停留在裂缝中，从而使p53足够稳定以恢复正常功能。

对于阿马罗和其他一些研究人员来说，计算机模拟带来了鼓舞。“癌症生物学领域的一个长期梦想是找到能够恢复p53活性的小分子药物。”阿马罗说，“我们对此非常兴奋。”

丰厚的回报

在美国，每年有近170万人被诊断患有癌症，其中一半人有不同版本的p53基因突变，这表明这种传统蛋白在预防癌症中的重要性。它是科学领域研究程度最高的蛋白质，也是制药公司高度关注的目标。然而，目前开发的数十种p53药物中的大多数仅试图提高健康p53的水平。尽管在这个领域进行了几十年的研究，但还没有药物进入市场。

阿马罗的工作显示了一些科学实验室和小公司在使用新方法来靶向p53方面取得的进展:在p53患病后拯救它。他们正在寻找能与p53结合并支持突变p53蛋白的药物，以恢复其形状和功能并完成常规任务。其中一种药物已经通过了最初的人体安全性测试，现在一种更先进的临床测试正在欧洲进行。其他潜在药物正在接近人类临床试验。如果取得任何临床成功，它们将显著改变癌症治疗的面貌，此外还有其他错误折叠的蛋白质疾病，甚至阿尔茨海默氏病。

然而，这并不容易。瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院的肿瘤细胞生物学家克劳斯·维曼说，恢复突变蛋白的正常功能比在大多数医学疗法中只阻断一种蛋白的策略更困难。结果，大型制药公司回避了这种方法，进展非常缓慢，他说。"对于大型制药公司来说，这有点脱离主流."

然而，回报将是巨大的。它不仅可以策略性地治疗各种癌症，而且只需要某些种类的药物，特别是当与诱导肿瘤细胞损伤和促使p53应答的化疗药物联合使用时。P53突变倾向于出现在蛋白质的核心，该位点可以决定蛋白质与DNA的结合，并对其形状有重要影响。《细胞和动物研究》杂志上的文章显示，能够恢复p53活性的药物不仅能作用于蛋白质的一个突变，还能对许多基因突变作出反应，英国剑桥大学的化学家艾伦·弗什特说。"这些药物的妙处在于它们可以被广泛使用。"

疯狂的研究

1979年发现p53蛋白后，人们开始了解p53抑制肿瘤的神秘力量。起初，它被认为是一种肿瘤，在一定条件下可以使细胞癌变。大约10年后，它被证实可以与DNA结合，并开启其他基因表达来治疗细胞损伤。如果有更多的其他细胞和分子可以与p53相互作用，那么损害会更大，并且会触发p53发出信号，导致细胞自杀。

现在已经知道，这种蛋白质可以控制几十种基因和蛋白质并与之相互作用，它有助于调节细胞生长和复制的分子活动周期。由于它的重要性，它在细胞中的存在受到严格控制。另一种蛋白质MDM2会与p53分子纠缠并破坏它们，从而控制它们的数量。

然而，这种控制机制可能由于各种原因而失败。当p53自身突变时，MDM2就不能再攻击它了。因此，失败的p53蛋白将以不受控制的状态在细胞中积累，并允许剩余的健康蛋白继续工作。没有这些“基因组卫士”的巡逻，癌前细胞将存活并繁殖。这将使他们有机会积累所需的额外突变，并最终成为完全恶性肿瘤。

大多数针对p53的抗癌尝试都试图提高蛋白质的水平。一种流行的方法是防止多药耐药蛋白2及其相关的多药耐药基因降低p53的水平。希望这将允许一些尚未突变的p53活得更久，从而杀死有害细胞。“每个人都在疯狂地研究这些[药物”。”p53的共同发现者、新皮肤病、技术和研究学院的癌症生物学家大卫·莱恩说。

目标核心

目前，费尔斯特、莱恩、阿马罗和其他研究人员都希望瞄准问题的核心:突变型p53。在20世纪90年代，莱恩和他的同事进行了癌细胞试管实验，结果显示一些药物可以恢复突变型p53的正常功能。但是他们不能总是扮演研究者认为的角色。结果表明，一种叫做CP-31398的药物实际上可以触发细胞死亡，但不能通过恢复p53。他们通过破坏细胞的DNA来杀死细胞。

从那以后，研究人员也做了更好的工作。例如，1998年，Wiman的团队测试了国家癌症研究所的2000系列药物，发现其中两种能够恢复p53活性并杀死癌细胞。其中一种叫做MIRA-1，结果表明它不仅杀死癌细胞，而且对小鼠也有毒性。但是另一种叫做PRIMA-1的药物有更好的前景。随后的研究表明，它可以分解成另一种叫做MQ的化合物。三年前，阿马罗和他的同事报告说，计算机模型的结果显示，MQ连接在突变型p53核心内部形成的胶囊中。她的研究结果表明，这种药物可以支持p53蛋白恢复其形状和保存其功能。

莱恩说，目前还不确定p53稳定策略能否成功。然而，一旦成功，它将远远超过其他基因靶向治疗，并对癌症治疗产生持久影响，每年惠及数百万癌症患者。这种蛋白质拯救策略也将为旨在恢复其他突变蛋白质的类似医学研究铺平道路。这种疗法有助于抵抗囊性纤维化。

然而，这种疗法最长期的主要目标是防止肿瘤形成。Wiman强调说，目前的血液检测技术已经能够揭示个体癌症相关蛋白甚至在它们成为完全生长的肿瘤之前就进入血液系统。

在未来的某一天，它可能会给有类似癌症症状的人提供挽救p53的药物，这样他们的细胞监护人就能发现癌症症状，并在开始之前将其消灭。"从长远来看，这个想法很有吸引力."莱恩说。

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