这种细菌 导演了“空调病”背后的万年“撕牌”战！

夏天很热，一台凉爽的空调在轻轻地吹着。殊不知，杀手可能藏在舒适的风中。

照片:嗜肺军团菌(来源:互联网)

浙江大学的研究小组从嗜肺军团菌(一种导致“空调疾病”的危险分子)中发现了一种新的毒素RavD，这种毒素可以从宿主细胞中定向“切割”标签，逃避免疫识别，允许自身持续扩张和生长，最终导致严重的肺炎。这项研究最近发表在《自然微生物学》杂志上。

在眼皮底下犯罪

嗜肺军团菌，以悲剧命名。

1976年，数百名退伍军人在费城的“斯特拉特福美容”酒店聚会后，参与者出现了发烧、咳嗽和呕吐等症状。34例患者因治疗无效死亡。x光检查显示他们的肺部被感染了。研究人员从死者的肺部分离出致病菌，并在酒店的水龙头和水槽中发现了它们的痕迹。1978年，世界卫生组织(世卫组织)正式命名它们为嗜肺军团菌。

进入人体后，这种短圆形鞭毛的细菌会直扑肺组织中的巨噬细胞。什么是巨噬细胞？一种重要的免疫细胞，忠诚的“食物”，专门“吃”病原体和一些凋亡细胞，为身体清理垃圾，消除威胁。傲慢的是，嗜肺军团菌不仅不躲藏，反而迎头而上，公然驻扎在最危险的地方——巨噬细胞胞内。很快，细菌为自己制造了一个膜泡——一个独立的小王国，在那里它们生活舒适，并以每代15分钟的速度膨胀。一两个细菌进入，数百个细菌出来。最终，这种正面攻击将随着巨噬细胞的溶解而结束。

“嗜肺军团菌能产生300多种效应蛋白，”该研究的通讯作者朱永群说。效应蛋白通常被称为细菌毒素。它们发挥各自的功能，共同努力击败宿主细胞。”

寻找神奇的剪刀手

细菌和宿主细胞如何相互战斗？这是朱永春实验室长期关注的问题。朱永春说，从酵母到人类，几乎所有的真核生物都有泛素化的调节机制，泛素化调节着真核生物几乎所有的信号通路。“细菌非常聪明。他们不想被宿主细胞破坏，所以他们从泛素化的关键过程开始。如果它能干扰宿主细胞的正常生活过程，它就会“快乐地生活”实验室的目标是逐一找出细菌的“犯罪”工具。

从泛素化的角度来看，免疫和感染实际上是宿主细胞泛素化和病原菌对泛素化的“干扰”之间的一场竞赛。泛素化指的是将一串泛素分子结合到靶蛋白上的过程。“细胞中的蛋白质不是静止的。它们有自己独立的生命过程:生成、功能和退化。”朱永春说，泛素化就像在特定时间“标记”蛋白质，以确定蛋白质的发展方向。然而，细菌使用各种方法来干扰宿主的标签:不要“粘”，不要“粘”在错误的地方，或“撕碎”标签。标签的“切碎”方法是典型的“脱胶”效果。例如，沙门氏菌，一种在水果沙拉中引起腹泻的细菌，可以裂解著名的泛素链K63并终止细胞免疫反应。

自20世纪80年代以来，科学家一直在寻找细菌“去极化”的工具。然而，能够切割线性泛素链而不“分支”的毒素还没有被暴露。

科学家在试管中设计了一个“破案”的场景:底物是一条线性的泛素链，43种细菌的裂解物被一个接一个地测试，以找到真正的“剪刀手”。“我们发现，只有嗜肺军团菌有这种特殊的‘剪刀’，它能特异性地切断线性链，而不会切断带有任何分叉异肽键的泛素链。”朱永春说道。在试管中，嗜肺军团菌“切割”线性链后，科学家可以直接检测到游离的泛素分子。

“拆牌”反击

科学家们终于对专门针对线性泛素链的“犯罪”工具有了明确的搜索范围。"我们后来确定这种独特的毒素为RavD . "朱永春说道。

线性泛素链在细胞生命中具有独特的功能。当嗜肺军团菌首次进入巨噬细胞构建膜泡时，巨噬细胞可以识别这种“入侵者”，并用线性泛素链“标记”膜泡。线性泛素链可以引发炎症反应，并导致其他吞噬细胞清除捕获的巨噬细胞。“但是细菌非常不好。它的RavD毒素可以破坏标签，使细胞不会注意到它，”朱永群说。“你把我标记为异物，我伸出一只“手”撕掉标签。这就像一个破旧的“粉饰者”将一个身患绝症的细胞“打扮”成一个健康的细胞，以避免宿主的免疫反应。

在嗜肺军团菌的300多种毒素中，人类已经知道其中20多种的功能，而RavD是新确定的细菌毒素。“这种‘切割’是连续的。当巨噬细胞贴上另一个标签时，毒素RavD会继续将它撕碎，这是一个连续的“疯狂切割机”。”朱永春说道。

科学家利用的工具？

朱永春认为，研究细菌毒素的目标之一是在未来开发更好的治疗和预防方案。另一个方向是从细菌中寻找天然工具来帮助科学家研究新的科学问题。“它现在是一种致病毒素。我们想知道它是如何引起疾病的，我们也希望利用它，把它变成一种研究工具。”朱永春说道。

图:RavD作用机制的模型图

以往的研究表明，线性泛素链在细胞生命中发挥重要作用，参与胚胎发育、细胞凋亡和炎症的信号通路过程。可以特异性切割线性泛素链的“RavD”可以转化为非常好的“开关”，并可以定向“关闭”某个信号通路。通过它，我们也许能够获得更多关于哺乳动物细胞信号通路的信息。”朱永群说，“换句话说，我们可以用这种毒素来研究与线性泛素链相关的生命过程，这将是一个很好的工具。”

回到宏观世界，自1976年首次进入人类视野以来，嗜肺军团菌就一直存在于我们的生活环境中。由它引起的严重肺炎通常被称为“空调肺”，因为空调系统是他们居住的别墅。空调一打开，它们就可能跑到空气中被人类吸入。嗜肺军团菌是我们通常所知的更危险的“空调疾病”之一。

嗜肺军团菌喜欢温暖潮湿的环境，城市空调系统、冷热水系统等都是它们适宜居住的地方。许多医院、高级办公楼、酒店和住宅区都监测嗜肺军团菌，以防止疫情爆发。杭州市疾控中心专家表示，嗜肺军团菌是环境监测的重要菌株。因此，定期消毒和清洁空调和水管系统不是空谈。预防性消毒可以减少嗜肺军团菌做坏事的机会。

原文的标题是“空调病”背后一万年的“撕牌战”