临床试验显示新方法对抵抗常规癌症或有效

免疫系统是对抗癌症的强大武器，但研究人员仍在试图找到控制免疫系统的方法。

资料来源:布兰登·门罗

马克·戈尔曼律师确诊的第一个肿瘤是颈部左侧的一个小黑色素瘤。切除肿瘤后，医生向他保证癌症已经治愈。

然而，八年后，医生在1998年的例行体检中发现戈尔曼腹部有肿块。黑色素瘤已经扩散到肝脏，肿瘤包裹在下腔静脉周围，无法进行手术。晚期黑素瘤患者通常在诊断后存活6至10个月。戈尔曼的姐姐告诉他，科罗拉多州的一家医院正在使用白细胞介素-2(IL-2)治疗黑色素瘤，所以他想试试。

白细胞介素-2是一种由免疫反应中的T细胞产生的蛋白质。摄入高剂量的白细胞介素-2可使T细胞快速运转，更容易识别和攻击癌细胞。戈尔曼被治愈了，15年后没有癌症复发的迹象。他说:“医生说我的免疫系统非常聪明。我只是觉得很幸运。”

这种挽救戈尔曼生命的药物是美国食品和药物管理局批准的第一种激活免疫系统治疗癌症的疗法(免疫疗法技术)。在1992年IL-2被批准后，研究人员和制药公司多年来一直试图开发新的免疫疗法，但他们从未在临床试验中成功。

现在情况似乎已经逆转。过去5年临床试验的成功表明，新一代的方法在抵抗常规治疗的癌症方面可能是有效的。分析人士预测，在未来10年内，免疫疗法将应用于60%的晚期癌症患者，构成一个350亿美元的市场。马萨诸塞州Jounce Therapeutics首席执行官凯里·普费弗(Cary Pfeffer)表示:“这有点疯狂。田野变得如此拥挤。”

然而，许多研究人员和临床医生对使用早期药物非常谨慎。尽管白细胞介素-2可能产生奇迹，但只有约6%的黑色素瘤患者能完全缓解症状，2%的接受者死于这种疗法。研究人员目前正在寻找增加治疗次数和减少危险副作用的方法。Join的首席医疗经理罗伯特·泰珀说:“免疫系统非常强大，这既是好事，也是坏事。”

抑制检查点蛋白

100多年来，研究人员一直在寻找能够提醒免疫系统对抗癌细胞的疫苗，但大多数努力都失败了:唯一一种经美国食品和药物管理局批准的癌症治疗疫苗可以用于治疗前列腺癌，这种癌症既复杂又昂贵。它是否真的能让病人受益也是有争议的。

2011年，情况发生了变化，美国食品和药物管理局批准了一种新的免疫治疗药物。耶沃伊(表单抗)可以抑制“检查点”蛋白CTLA-4，该蛋白通常阻止T细胞活化，是免疫系统的大门。这些蛋白质抑制细胞攻击正常组织。当耶沃伊抑制CTLA-4时，t细胞可以*攻击肿瘤。

像白介素-2一样，耶沃伊可以带来长期的反应。MD安德森癌症中心德克萨斯大学的癌症免疫学家詹姆斯·艾利森说，最初实验中的一些参与者已经缓解了13年，但临床治愈率只有8%。虽然耶沃伊能唤醒t细胞对抗癌症，但它们有时也会攻击健康组织。然而，耶沃伊的潜力在于其限制检查点蛋白的能力，促使研究人员开始寻找其他可能的靶蛋白。耶沃伊被批准后，一些研究人员开始锁定PD-1。一些癌症通过这个检查点蛋白使肿瘤周围的T细胞失活。

由于PD-1和CTLA-4不同，它们可以直接与癌细胞相互作用，并且抗PD-1的抑制剂可能更有效且毒性更低。——纽约百时美施贵宝公司生产的一种PD-1抑制剂——尼维罗玛，已经减少了28%晚期黑色素瘤患者的肿瘤。食品和药物管理局最迟将在2015年初决定是否批准尼沃玛。PD-1抑制剂的副作用非常小。“许多病人会问，‘医生，你给我吃药了吗？洛杉矶加利福尼亚大学的黑色素瘤专家安东尼·里巴斯说，“然后肿瘤就慢慢消失了。”。"

研究人员希望进一步促进免疫疗法。纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的肿瘤学家和癌症研究员迈克尔·波斯托说:“我们希望取得比现在更高的效率。”其他检查点蛋白的抑制剂正逐步投入临床试验。

一些患者还面临着如何吸引T细胞攻击肿瘤的挑战。PD-1抑制剂不能做到这一点。瑞士罗氏公司在旧金山南部的子公司基因泰克的免疫治疗发展负责人陈琦程说，PD-1只能释放已经位于肿瘤边缘的T细胞。“有些病人似乎没有免疫反应，所以我们需要添加一些能产生这种反应的东西。”

联合疗法

波斯托说，吸引T细胞的关键是通过结合各种疗法来形成“发炎”的肿瘤。例如，辐射可以破坏癌细胞并释放抗原。在另一种疗法中，研究人员用含有被肿瘤细胞过度表达的蛋白质的疫苗激活免疫系统。新泽西州Celldex治疗公司的首席执行官安东尼马鲁奇(Anthony Marucci)表示:“未来显然需要多种疗法的结合。”

检查点抑制剂也可以与称为T细胞过继转移疗法的免疫疗法结合使用。这是一种个性化的治疗。医生分离病人的T细胞，并选择那些对癌症有反应的细胞。然后，他们复制T细胞，用白细胞介素-2等分子刺激它们，然后将它们注射回血液中。马里兰州国家癌症研究所的肿瘤免疫学家史蒂文·罗森伯格(Steven Rosenberg)领导了这项实验，该实验缩小了一半接受治疗的晚期黑色素瘤患者的肿瘤大小，其中20%已经康复。

一种新的T细胞转移疗法有望治疗其他癌症。然而，技术挑战限制了T细胞转移疗法的发展。到目前为止，只有少数学术医疗中心完成了这项实验。“得到初步结果后，我们被黑色素瘤患者包围了。但是我们不能治疗所有送到这里的病人。”罗森伯格说。

很早以前，研究人员就简化和规范了合作协议，白血病治疗方面的显著成就吸引了许多产业投资者。瑞士诺华公司在新泽西购买了一套仪器，可以处理从美国各地病人身上提取的T细胞。该设备将成为诺华扩大其临床试验计划的关键。较小的公司也纷纷效仿。

真正的目标

T细胞过继转移疗法的另一个主要挑战是寻找新的分子靶点来扩大治疗范围。这种方法在白血病和其他影响B细胞的癌症中很有效，因为研究人员可以设计T细胞来攻击只存在于B细胞中的CD19蛋白。虽然这种疗法可以同时消除癌变和健康的B细胞，但患者仍然可以相对容易地忍受其副作用。然而，固定肿瘤的靶点很难找到，它不像液体肿瘤那样统一。“这是一个主要的限制。”里巴斯说，“我们都对CD19感到兴奋，但不清楚下一个目标是什么。”

研究人员正在从基因表达数据库中寻找最佳候选人。然而，刺激对特定蛋白质的免疫反应是危险的:几年前，四名患者在一项试验中死亡，在该试验中，T细胞攻击表达MAGE-A3蛋白质的细胞。

为了应对这些死亡，英国免疫疗法公司免疫矿石开发了一种新的生物信息技术，以发现任何可能的在正常组织中表达的T细胞靶。该公司还开始在三维细胞培养环境中进行初步的安全性测试，为不同的癌症找到了20多个可能的目标。

到目前为止，研究人员已经把重点放在黑色素瘤和肾癌上，因为它们可以在早期测试中对免疫疗法产生最佳反应。匹兹堡大学的癌症研究员丽莎·巴特菲尔德说，包括肝癌在内的一些癌症仍然对免疫疗法构成挑战。肝脏处理血液中的病原体和抗原，免疫系统受到仔细控制，以避免对正常细胞的反应。乳腺癌、结肠癌、胰腺癌和卵巢癌也特别擅长抑制免疫细胞。联合疗法可以提供一种避免这些限制的方法。

联合疗法也拯救了癌症疫苗的概念。来自MD安德森癌症中心的研究员威廉·威维克说，尽管疫苗试验迄今表现不佳，但它们可能与其他免疫疗法一起发挥作用。

经过这么多年令人失望的结果，免疫疗法逐渐带来了越来越多的希望。自从康复后，戈尔曼一再哀悼他在黑色素瘤支持小组的朋友。但是几年前，他终于听到了好消息:一个亲密的朋友在使用耶沃伊后完全缓解了他的症状。戈尔曼每两年进行一次体检，看看是否有新的肿瘤生长。现在，他不再像以前那样担心癌症复发。他说:“我现在身体很好。我的免疫系统得到了控制。”(米妮)

《中国科学新闻》(国际，第三版，2014年4月10日)

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