婴儿的第一批细菌来自出生时刻吗

研究人员认为，大多数婴儿在出生时第一次接触到微生物。资料来源:埃德加·加里多/路透社

怀孕后，人类胚胎开始形成一个对胚胎生长至关重要的重要器官:胎盘。胎盘既是胚胎的生命线，也是它的监护人:它从母亲的血液中向发育中的胎儿输送氧气、营养和免疫分子，同时它也是感染的屏障。一个多世纪以来，医生们一直认为，就像胎儿和子宫一样，这种短暂的结构是无菌的，否则就有问题了。

大约在2011年，英迪拉·迈索尔卡开始质疑这一观点。她和她的同事从美国密苏里州圣路易斯的一家医院分娩的妇女身上收集了近200份胎盘样本，并通过切片和染色进行了分析。当研究人员在显微镜下检查这些样本时，他们在近三分之一的胎盘样本中发现了细菌。"这些细菌实际上位于胎盘细胞内."圣路易斯华盛顿大学的微生物学家迈索尔卡说。

细菌通常表示感染，这是早产的常见原因。然而，迈索尔卡观察到的微生物似乎不是病原体。她没有在附近观察到任何免疫细胞。没有发炎的迹象。此外，细菌不仅存在于早产妇女的胎盘中，还存在于迈索尔卡尔公司的健康孕妇的胎盘样本中。“这是我们掌握的第一条线索，可能是传统的微生物群落。”她说。

在过去的几十年里，关于微生物如何影响人类健康和生长的研究变得非常流行，但是一些研究人员担心一个关键问题没有得到回答:细菌是什么时候开始在人体内定居的？医生们一直认为，与移植细菌的第一次接触发生在产道。一些临床医生甚至已经开始研究剖腹产婴儿是否会受益于从母亲阴道中清除细菌。然而，迈索尔卡和其他科学家在胎盘、羊水和粪便(子宫内胎儿形成的第一种焦油状粪便)中发现了细菌的证据。这使得一些科学家认为微生物群可能在胎儿出生前就已经“扎根”了。

如果是这样的话，细菌将是怀孕的一个常见部分(甚至可能是一个关键部分)，它们将在形成免疫系统的发展中发挥重要作用。科学家可能会找到改变子宫内微生物组成的方法，并可能预防过敏、哮喘和其他症状。它们也可能揭示与早产和怀孕期间其他综合征相关的微生物学特征，这将有助于理解这些微生物发生的原因。

探索胎盘

无菌子宫的概念可以追溯到法国儿科医生亨利·蒂西埃，他在20世纪初研究了婴儿体内第一种细菌的起源。30多年前，研究人员开始零星地发现相反的证据，但直到2014年，胎盘中可能存在完全成熟的微生物群的想法才逐渐受到关注。当时，由德克萨斯州休斯顿贝勒医学院的产科医生凯尔斯蒂·阿加尔德领导的研究人员在胎盘组织中发现了细菌DNA。

Aagaard的结论是，如果母亲将细菌转移到子宫中的婴儿身上，可能有证据表明这种转移发生在胎盘中，因为胎盘是连接母亲和胎儿的纽带。为了研究这个问题，她和她的团队在无菌条件下获得了320名女性胎盘的微小组织样本，包括早产和怀孕期间感染的孕妇。

虽然不是每个胎盘都含有可检测的细菌DNA，但许多胎盘都含有。为了获得这些微生物功能的深度图像，研究人员对样本子集的整个基因组进行了测序。在这个亚类的大多数样本中，他们发现了一个由大肠杆菌和一些其他细菌群主导的微生物群落。当他们将胎盘中的细菌DNA与通常在身体其他部位发现的细菌进行比较时，结果显示它与口腔微生物种类最为一致。口腔细菌如何进入胎盘仍不清楚。一种可能性是通过血液循环。

这篇文章发表后在大众媒体上引起了轰动，但是评论家认为Aagaard有些夸张。“脱氧核糖核酸不是细菌。”德国亚琛大学医院医学微生物研究所所长马蒂亚斯·霍纳夫说。他说，脱氧核糖核酸可以用来表征微生物群，但它的存在无法确定。

然而，阿德的发现不是偶然的。其他几个小组也在胎盘中发现了细菌DNA和更多证据。例如，迈索尔卡看到了从胎盘提取的细胞中的菌群结构。2016年，芬兰的一个团队成功培养了从健康产妇胎盘组织中提取的细菌。研究人员还在羊水中发现了细菌，这使他们怀疑胎儿在吞咽羊水时是否会偶尔摄入微生物。

一些动物研究表明，这种细菌从母亲到胎儿的传播方式是可能的。“我们在这些动物模型和人类身上看到的似乎支持了胎儿-母亲微生物群传播的观点。”盖恩斯维尔佛罗里达大学的新生儿学家约瑟夫·内乌说，他已经鉴定出粪便中的细菌DNA，发现表明细菌在出生前就存在于胎儿的肠道中。“我不完全相信，但我认为这些数据正变得越来越强大。”

污染问题

然而，一些研究者仍然持怀疑态度。他们认为胎盘微生物的痕迹是“研究中使用的DNA提取试剂盒中的污染物”。也有一些证据支持这一观点。费城宾夕法尼亚大学佩雷尔曼学院的围产期专家塞缪尔·帕里最初对Aagaard的研究感到困惑。因此，他计划进行一项研究，以了解早产儿和足月儿胎盘微生物的差异。

该小组在无菌纱布、试剂、脱氧核糖核酸纯化试剂盒和他们日常使用的其他设备上发现了脱氧核糖核酸的痕迹。然而，他们最终从六个胎盘样本中提取的细菌DNA无法与提取样本试剂盒中发现的DNA区分开来。帕里说，该小组已经测试了几十个胎盘，“但没有发现微生物群落。”英国辛克斯顿韦尔科姆桑格研究所的微生物学家马库斯·德·戈法说，他和他的同事从“数百个”胎盘中获得了类似的未发表的结果。

他说问题之一是胎盘中的任何细菌信号都很弱。粪便或唾液中有如此多的细菌，以至于很容易将微生物群与背景污染区分开。但是当微生物稀少时，真正的信号就更难找到了。他补充说，这个问题比人类胎儿的研究要困难得多，“整个测序领域充斥着难以得出结论的观点。”

Aagaard坚持他的研究成果。“我们非常谨慎。”她说，“我们误读了一些现象吗？当然是了。但我们尽可能采取了控制措施。”她还指出，其他几个小组也在胎盘中发现了细菌DNA的证据。

疑虑依然存在。

如果研究未能在子宫中找到微生物群，也不排除胎儿可能在那里遇到微生物。"人体内外几乎没有什么地方可以被认为是无菌的."新罕布什尔州达特茅斯-希区柯克医疗中心新生儿专家朱丽叶·马丹说。然而，少量的微生物并不一定意味着复杂和活跃的微生物群落的存在。马丹并不期望研究人员在母亲和胎儿之间发现任何有意义的细菌共享。

然而，胎盘论文最激烈的批评者之一德·戈法不敢下结论。他试图检测粪便中的细菌。“它不是完全无菌的。这一点非常清楚。”他说尽管证据不足，但至少胎儿微生物群是可能的。

“我想说的是，如果你和真正的微生物学家交谈，他们会认为这没有争议。”加拿大埃德蒙顿阿尔伯塔大学的微生物学家延斯·沃尔特说。他补充说，这个问题实际上已经得到了回答。

微生物学家迈索尔卡尔说，一些人坚持认为胎盘微生物是“错误的消息”。她认为这是一种耻辱。"有一些非常令人兴奋的问题需要回答。"迈索尔卡尔说，人类在子宫里开始发育免疫细胞，这表明接触了某些微生物。她想知道微生物来自哪里，以及这种暴露是如何发生的。“有这么多东西要研究。”她对这些怀疑并不感到惊讶。她说，在任何新兴领域，你都会发现“一些反对者和一些错误的数据，但同时会有许多惊人的新发现，从而共同推动这一领域的发展”。(晋南编)

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