探索前列腺癌精准诊治之路

图为叶定伟(右)正在接受手术。

“由于庞大的人口基数和明显的老龄化趋势，中国每年因前列腺癌死亡的人数接近52，000人，是美国每年因前列腺癌死亡人数的两倍。因此，如何降低我国前列腺癌的死亡率是一个迫切的问题不久前，复旦大学附属肿瘤医院泌尿系统男性生殖系统肿瘤多学科综合诊治小组首席专家叶定伟在接受《中国科学报》采访时表示，前列腺癌是中国男性发病率第六高、近年来发病率增长最快的恶性肿瘤。

幸运的是，最近，叶定伟研究小组首次揭示了中国前列腺癌患者中DNA修复相关基因的胚胎变异特征，填补了中国高致死性前列腺癌研究领域的空白，为高致死性前列腺癌的准确治疗提供了有力的条件。相关研究结果最近发表在《欧洲泌尿学》上。

个体差异很大

"与其他恶性实体瘤相比，前列腺癌具有巨大的个体差异."叶定伟告诉记者，尽管大多数前列腺癌“相对温和”，但也有一些凶猛的类型潜伏在其中。

先前的研究表明，携带胚胎DNA修复基因致病突变的前列腺癌具有高度的恶性度，对当前治疗方法的反应差，以及高死亡率。这种类型被称为高致死性前列腺癌。对这类前列腺癌的研究必将有助于降低前列腺癌的总体死亡率。

随着许多肿瘤学研究成果的发表，如TOPARP-A、TRITON2和TOPARP-B，行业专家已经证实，高致死性前列腺癌患者也可以受益于靶向治疗。

然而，遗憾的是，我国在这一领域的研究相对滞后。目前，我国对前列腺癌患者遗传变异特征的研究，尤其是对胚胎中与DNA修复相关的基因的变异率的研究最为关注，而且它们与西方患者的差异长期处于空白阶段。

为了突破这一瓶颈，叶定伟研究小组基于近年来中国前列腺癌人群的大量样本，绘制了中国前列腺癌患者胚胎DNA修复基因的突变谱。研究人员发现，中国转移性前列腺癌患者胚胎DNA修复基因突变率为12%，早期局限性前列腺癌患者为8.1%。此外，该研究还证实，尽管中国和西方前列腺癌的发病率有很大差异，但中国患者中具有胚胎DNA修复基因突变的高致死性前列腺癌的比例与欧美人群相似。

预防和控制必须从精确开始

“本研究结果对我国前列腺癌的精确预防和治疗具有重要的指导意义。”叶定伟说，胚胎DNA修复基因的突变是可遗传的，会导致恶性肿瘤的风险增加，如前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌。因此，明确中国前列腺癌患者胚胎DNA修复基因的突变谱，准确鉴定突变携带者，对于建立家族、早期诊断和治疗、预防和治疗前列腺癌及相关恶性肿瘤的预防策略具有重要意义。

另一方面，通过早期识别，有助于发现疾病“激烈发展”的突变携带者，并有机会参与多项个体化定制临床试验，如PARP抑制剂和免疫疗法，以便每个高度恶性的患者能够从最初诊断中获得最佳的准确治疗，而不是等待疾病在“标准计划”治疗下进展。

随着第二代测序技术(NGS)越来越广泛地应用于前列腺癌的诊断和治疗，前列腺癌的准确诊断和治疗策略已经使越来越多的患者受益。先前的研究表明，患有转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)并伴有同源重组修复缺陷的患者可以受益于奥拉帕尼和铂类化疗药物。对于免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抗体，未筛查的前列腺癌患者受益有限。然而，具有错配修复缺陷和高度微卫星不稳定性的前列腺癌患者可以接受PD-1抑制剂Pabolizumab治疗。

除了提示药物敏感性外，NGS基因检测在预测驱动基因突变患者的疾病风险方面也发挥了重要作用。如何利用NGS精确定位，使前列腺癌患者受益，同时避免过度检测，并为突变基因的解读提供后续诊断和治疗建议，从而为中国前列腺癌患者制定个体化的治疗方案，是每个临床医生面临的重要问题。

精准诊疗模式有待推广

为此，2018年，中国抗癌协会泌尿男性生殖系统肿瘤专业委员会前列腺癌小组专家撰写了《中国前列腺癌患者基因检测专家共识》，以规范和促进NGS基因检测在前列腺癌诊断和治疗中的应用。

“除了大量的科学研究，我们还需要大量的临床时间来实施前列腺癌的精确治疗策略。”叶定伟强调。

据报道，复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科精密医学门诊于去年正式开业。至此，泌尿系肿瘤的精确医学模型正式与患者“面对面”:每周五上午，复旦大学附属肿瘤医院泌尿系肿瘤多学科团队的资深肿瘤遗传顾问为所有泌尿系肿瘤患者或对遗传性泌尿系肿瘤有疑问的患者及其家属提供与泌尿系肿瘤相关的精确治疗和遗传咨询。

“中国前列腺癌患者DNA修复相关基因胚胎变异特征的最新研究，不仅是中国前列腺癌患者基因检测专家共识的最佳实践，也是精准医疗门诊工作的升华。”叶定伟说:“促进前列腺癌的准确诊断和治疗需要全国各地的泌尿学专家的共同参与。我们还致力于使该模型具有可扩展性和可重复性，以便每个前列腺癌患者都能享受到精确的健康管理和医疗服务。”(张四维和黄鑫)

相关纸质信息:

https://doi.org/10.1016/j.eururo.2019.06.004