太多抗生素或让早产儿一生健康欠佳

抗生素可以帮助脆弱的早产儿存活，但这可能要付出代价。

资料来源:佛罗里达州杰西·s.jones/university

类固醇剂量应该改变吗？注射利尿剂？取下饲管？雷切尔·格林伯格在进入灯光昏暗的杜克大学新生儿重症监护室(NICU)时，不得不做出数百个关键决定。在格林伯格对委托给她的新生儿进行检查的过程中，一些婴儿在打开的床上表现出易怒，手机发出舒缓的声音。最小的婴儿体重不到一公斤，睡在透明的塑料盒里。在角落里，电脑屏幕无声地喊着“洗手！”比如信息。

随着格林伯格之旅接近尾声，这位年轻的新生儿专家将拜访一位最新成员——一位有着桃花心木皮肤和一头黑发的女婴。她最近刚从社区医院转来。这个女婴出生早了4周，尽管她比NICU的大多数婴儿表现得更好，格林伯格还是担心她病历中的一个旁注。社区医院的医生在没有进行感染测试的情况下注射抗生素。格林伯格想知道这些药物是否必要。她做了自己的血液培养，但没有发现细菌。也许婴儿从未被感染过。或者，她被感染了，但是抗生素起作用了。在没有这些信息的情况下，格林伯格继续他以前的药物治疗。

像女婴一样，美国近50万早产儿中的绝大多数都注射了抗生素，即使没有感染的迹象。在验血显示他们没有生病后，许多早产儿继续使用药物。然而，曾经被认为是保护医院最脆弱病人的最佳方式现在受到了挑战。“我们开始意识到，给早产儿注射抗生素的风险实际上可能大于益处。”佛罗里达大学的新生儿专家Josef Neu说。

一些研究表明，即使这些药物有助于对抗特定的感染，但它们也可能通过清除正在发育的婴儿肠道菌群而导致其他感染。通过破坏微生物生态系统，对婴儿，尤其是早产儿无限制使用抗生素可能会在以后的生活中引起一系列问题，如哮喘和肥胖症。与此同时，最新的研究显示，即使早产儿离开NICU很久，他们仍然被对抗生素有抗药性的微生物所占据。这不仅会危及他们自己，还会危及更广泛的人群。

代价高昂的成功

今天，早产的婴儿通常存活下来。大部分功劳归于抗生素，当早产儿不成熟的免疫系统无法保护自己时，抗生素可以抑制败血病、乙型链球菌和其他感染。这些成功刺激了NICU日常抗生素使用的稳步增长。根据最新统计，NICU开出的四种药物中，有三种是抗生素。

然而，随着时间的推移，科学家开始注意到抗生素增加了婴儿患这些药物所对抗的疾病的风险，例如真菌感染、迟发性败血症和一种称为坏死性小肠结肠炎的致命肠道疾病。例如，在2009年发表在《儿科》杂志上的一项重要研究中，格林伯格的同事迈克尔·科顿(Michael Cotton)证实，每多使用一天抗生素，就会显著增加早期坏死性小肠结肠炎或死亡的风险。

尽管研究人员仍在争论最早的微生物何时迁移到人体——在子宫内还是在出生时——格林伯格和其他人担心，早期对婴儿使用抗生物制剂会扰乱人体内这些不可或缺的“居民”的立足之地。

事实上，肠道菌群本身是一个与肝脏重量相同的器官。据信它在激活免疫系统和产生许多神经递质如人脑中起着关键作用。遗传因素和包括抗生素在内的环境因素在人类生命的早期形成了它。华盛顿大学的微生物学家高塔姆·丹塔斯说，大约在3岁的时候，一个准稳态出现了，“人类*接受这个框架”

抗生素耐药性

丹塔斯最近开始追踪早产儿的这些动态。在圣路易斯儿童医院的早产儿粪便样本中，他震惊地发现每个孩子都接触过抗生素。因此，没有样品可以作为对照。相比之下，丹塔斯比较了暴露在抗生素下几天和几个月的早产儿粪便样本。他发现长期使用抗生素的婴儿只有1/10的细菌多样性。此外，他们体内占主导地位的“居民”是不良肠道病原体的“名字”。“我们的猜测是，在抗生素的高压下，这些细菌只能存活，它们可能来自NICU。”

在过去的两年里，丹塔斯追踪了婴儿出院后这些微生物群的变化。他发现，最初，早产儿的微生物种群仍然发育不良。但是到4~6个月时，它们的多样性相当于足月婴儿的微生物种群。丹塔斯推测，早产儿“可能永远不会真正赶上正常水平”，因为他们在发育的关键阶段缺乏正常的微生物补充。

这一发现可能解释了早期使用抗生素与哮喘、自身免疫性疾病和肥胖症等疾病之间日益增长的联系。例如，在对64，580名儿童病历的回顾性分析中，出生后24个月内接触抗生素的婴儿有更高的早期儿童肥胖风险。

当丹塔斯分析在NICU接触过抗生素的2岁儿童的微生物种群时，他发现了另一个令人不安的结果:细菌对他测试的每一种抗生素都有耐药性，甚至科林，他被认为是抗生素的杀手。这些孩子的肠道基本上成了对抗生素有抵抗力的微生物的滋生地。"情况可能不是很糟，但肯定不是很好。"丹塔斯说，“我知道这些孩子有感染的危险，但我没有看到令人信服的数据或证据证明这些药物有确切的疗效。”

改变心态

许多科学家认为，了解抗生素对婴儿真正影响的唯一方法是，当抗生素出现在NICU时，不加思考地停止对婴儿使用抗生素。这也是Neu的实验想要做的。他说，起初，佛罗里达大学的机构审查委员会对其随机对照试验犹豫不决，质疑他是否能让足够多的父母同意停止对早产儿的药物治疗。然而，Neu说，一旦他们知道如果他们的母亲或孩子面临感染的高风险，他们肯定会接受抗生素治疗，他们通常会同意参与这项研究。

东大和团队成员计划招募150名早产儿。然而，去年开始的研究起步较慢。Neu说，事实证明，最大的障碍是医生，而不是病人。参与这项研究的医生经常在婴儿出现疾病症状时给他们服用抗生素，即使这些婴儿没有被分配到对照组。一些同事告诉东大，当他们的病人在NICU难以生存时，随后的哮喘或肥胖风险不再是他们关心的问题。

更好的感染测试可能有助于改变这种心态。血液培养不是很简单，需要24到48小时。到那时，早产儿可能已经服用了抗生素。"除了血液培养，没有好的方法来告诉我们我们的宝宝是否被感染了。"纽说。

费城儿童医院的新生儿专家Karen Puopolo最近开发了一种快速筛查足月婴儿严重细菌感染的方法。她的算法基于胎龄、母亲的危险因素(如羊膜囊破裂的时间)和婴儿的临床检查。根据最近在几家医院进行的一项研究，Puopolo的败血症计算器将使用抗生素的婴儿比例减半。目前，其他数百家医院也在使用这种计算方法。然而，普奥波罗说，为早产儿开发类似的工具已经被证明是极其困难的，因为标准的风险因素预测他们中的大多数都被感染了。(宗华编译)

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