新型CRISPR系统不用编辑基因组就可治疗肥胖症

昨天，*学术期刊《科学》发表了一篇在线论文，吸引了许多海外媒体的关注。加州大学旧金山分校(UCSF)的一个团队已经证实，他们可以使用先进的CRISPR系统成功减肥老鼠。更重要的是，CRISPR系统不需要切割基因组，因此大大提高了其应用的安全性。

我们知道CRISPR系统经常用于基因编辑。肥胖仍然与基因有关吗？真的有！研究人员指出，有两种基因在调节人类食欲中发挥重要作用，即SIM1和MC4R，它们都在中枢神经系统中表达。

突变偶尔会发生在正常人体内。在正常情况下，当一个基因突变并失去活性时，另一个有活性的基因拷贝仍能正常工作，保持人体的生理功能不受影响。然而，当一个SIM1或MC4R基因失去其功能时，即使另一个基因拷贝仍然是活性的，它仍然会导致严重的后果。这是因为剩余基因产生的蛋白质数量不足以弥补突变基因造成的短缺。在生物学中，这种现象也被称为“随意性”。结果，人们开始失去对食欲的控制，大吃大喝。肥胖也随之而来，导致健康风险。

我闭不上嘴，可能是因为基因…(照片来源:皮克斯拜)

面对这一现象，科学家们想出了一个简单的解决办法。这些肥胖患者不能控制食欲的原因是SIM1或MC4R的表达产物不足？如果我们能增加这些基因的表达量，难道我们就不能重新控制食欲吗？

UCSF科学家利用CRISPR系统做到了这一点。首先，他们开发了一种新技术，叫做CRISPRa。CRISPR后的a表示“激活”。与常见的CRISPR技术不同，这项新开发的技术不会切割基因组。相反，它可以找到特定的基因并增强其表达。假设只要正常的SIM1或MC4R基因被激活，肥胖小鼠就会减肥。

这个假设已经在老鼠实验中得到证实。在小鼠模型中，SIM1基因或MC4R基因的一半被禁用，科学家们已经使用这种CRISPRa系统来增加正常SIM1或MC4R基因的活性。幸运的是，试验组小鼠的SIM1或MC4R蛋白确实已经恢复到野生型对照组的正常水平。更重要的是，这些蛋白质水平的恢复确实可以控制食欲和防止肥胖。

与肥胖小鼠(左)相比，接受克里斯普拉(中)的小鼠看起来与野生型小鼠(右)相似(图片来源:参考资料)

“这些结果非常有意义！缺乏单一SIM1基因的小鼠在4周大时被注射CRISPRa，然后保持与正常小鼠相同的体型，”这项研究的主要作者Navneet Matharu博士说。“相反，没有接受CRISPRa注射的小鼠不能控制自己的嘴，并在6周大时开始增重。当他们长到10周大的时候，即使他们吃普通的食物，他们也会严重肥胖。”

数据分析表明，与对照组相比，克里斯普拉可以减轻肥胖小鼠30%-40%的体重！此外，研究人员观察了长达10个月，发现只有一种克里斯普拉治疗可以达到长期的体重控制效果。

研究人员指出，他们的结果意义重大。首先，这项技术可以用于其他疾病。据估计，600多个基因将遭受“单剂量不足”现象，导致疾病。克里斯普拉有望给患有这些疾病的患者带来转机。第二，尽管CRISPR系统具有潜在的脱靶效应，但只要基因组没有被切开，它就不会给基因组带来永久性的改变。第三，这项研究表明，CRISPRa可以针对启动子或增强子区域，而不是直接针对基因本身。因此，预计它的作用仅限于特定的组织，从而进一步降低风险。

“尽管这项研究集中在肥胖上，我们相信这个系统可以用于任何由缺乏单一基因拷贝引起的疾病，”这项研究的交流作者那达夫·阿希托夫教授说。“我们的结果对各种疾病都有巨大的治疗潜力，而且我们可以在不编辑基因组的情况下带来(治疗)益处。”