寻找治愈方法：新斑马鱼模型确定了杀死儿童癌细胞的药物

马萨诸塞州总医院(MGH)的研究人员已经开发出一种新的动物模型，这种模型有望降低成本，更易于使用，并改善癌症和其他潜在疾病的个性化治疗。

马萨诸塞州总医院(MGH)的研究人员已经开发出一种新的动物模型，这种模型有望降低成本，更易于使用，并改善癌症和其他潜在疾病的个性化治疗。在《细胞》杂志发表的一篇论文中，他们描述了在单细胞分辨率水平上使用免疫缺陷斑马鱼模型来观察运动物体中的药物反应。他们还发现了一种治疗横纹肌肉瘤的新方法，横纹肌肉瘤是一种主要发生在儿童身上的肌肉癌症。

“我们已经创造了第一个免疫受损的斑马鱼模型，这种模型可以被植入人体，并很强地发展成人类癌症，”这篇文章的通讯作者、MGH分子疾病科学和癌症中心的大卫·兰格瑙博士说。

兰格瑙团队文章的主要作者川延博士补充道:“这些免疫功能受损的斑马鱼是光学透明的，使我们能够实时观察单个癌细胞的细胞特征和治疗反应。该模型有可能改变个性化治疗的规模，并首次提供前所未有的技术，在单细胞分辨率水平上观察各种癌症过程。”

尽管将人类癌细胞移植到动物模型中有助于定义驱动肿瘤生长、转移和治疗反应的机制，但是传统的小鼠模型具有很大的局限性，包括维持肿瘤生长、转移和治疗所需的成本和空间，以及难以可视化移植到动物毛皮下的肿瘤细胞。如果你想观察肿瘤细胞，你需要事先植入“窗口”，但这将防止癌细胞在动物体内扩散。

先前的研究已经将人类肿瘤细胞植入尚未形成免疫系统的两天大的斑马鱼幼体中。然而，这些植入物最终被免疫系统拒绝，这阻碍了对长期治疗反应的评估。此外，两天大的斑马鱼不能在与人类细胞相同的温度下生长，这阻碍了这些模型中肿瘤发生的精确复制。

兰格瑙研究小组开发的突变斑马鱼品系在成年时是透明的，缺乏两个基因，导致缺乏t细胞、b细胞和自然杀伤细胞。研究人员能够将几种类型的癌细胞(包括实体瘤和血液肿瘤)植入模型中，在模型中他们发展出与人类相似的肿瘤。直接取自肿瘤患者如黑色素瘤、胶质母细胞瘤、乳腺癌和横纹肌肉瘤的细胞也能在成年鱼体内成功生长超过28天，许多动物死于癌症进展。

研究小组使用他们的模型来研究两种药物的组合——奥拉帕尼和替莫唑胺(目前正在进行治疗尤文肉瘤的临床试验)是否能抑制横纹肌肉瘤的生长。他们使用新的斑马鱼模型和小鼠模型的实验表明，尽管两种药物单独对两种癌症的治疗效果有限，但是联合治疗从两种动物模型中消除了横纹肌肉瘤细胞，并且斑马鱼模型允许单细胞观察治疗反应。

“这项工作特别令人兴奋，原因有二，”兰格瑙说。“首先，我们发现了一种治疗儿童癌症的潜在新方法。其次，我们现在发现各种人类肿瘤可以在免疫缺陷的斑马鱼上生长。该模型有可能改变我们在进入临床环境之前评估药物的方式，降低所需的成本和时间，允许在单细胞水平上快速评估联合治疗和直接观察药物反应。这个模型将真正改变癌症生物学。”

研究人员目前正与MGH和达纳-法伯癌症研究所的临床试验团队以及相关制药公司合作，以改进现有的临床试验，包括横纹肌肉瘤，这将是基于斑马鱼研究的第一个二期癌症药物试验。兰格瑙的团队也在探索该模型在免疫疗法、干细胞生物学和再生医学中的潜在用途。