让免疫细胞节食

▲加里·格利克(左)发现了一种治疗自身免疫性疾病的药物或新疗法，这种疾病会影响他儿子杰里米的健康。照片来源:乔·麦克纳利

▲一旦被触发，免疫细胞将彻底检查新陈代谢，并做出一些可用于治疗的改变。

照片来源:光谱科学通讯

大约12年前，加里·格利克和他的妻子注意到他们的儿子杰里米发生了一些不寻常的事情。安阿伯密歇根大学的免疫学家和化学生物学家回忆说，他儿子的成长似乎落后于他的孪生姐妹。"他们一起长大，但他的发展似乎已经停止。"那时，杰里米大约9到10岁。他看上去脸色苍白，身体虚弱，有些虚弱，并开始唠叨他的胃痛和其他地方。

医生雷切尔·利普森·格利克为她儿子的顽疾所困扰。其他医生也是如此。大约过了三年，他们排除了各种癌症、内分泌失调和其他潜在原因，发现杰里米患有克罗恩病，这是一种由免疫细胞问题引起的消化道炎症。诊断结果使杰里米的生活变得艰难。目前，这位22岁的年轻人正在读大学四年级。为了控制症状，他需要注射抗体药物阿达木单抗。他还需要在余生中使用这种药物或其他免疫抑制疗法。

也许巧合的是，杰里米选择的药物之一来自他父亲的研究结果。加里·格利克和越来越多的研究人员确信，新陈代谢可能是由免疫细胞驱动的一种状况。

在过去的20年里，他一直在寻找针对免疫细胞代谢适应的药物。Glick创立的Lycera公司的临床试验正在评估第一批治疗银屑病和溃疡性结肠炎的药物，溃疡性结肠炎是一种与克罗恩病相关的肠道疾病。

制药公司也在开发其他候选产品。研究人员正在探索改变新陈代谢的现有药物的用途，如二甲双胍和脱氧葡萄糖(2DG)，它们可以治疗糖尿病。“这是一个激动人心的时期。”马里兰州巴尔的摩市约翰·霍普金斯大学医学院的免疫学家乔纳森·鲍威尔说，“也许所有免疫疾病都是代谢疗法的目标。”

癌症研究人员也试图破坏细胞新陈代谢，甚至测试一些免疫学家正在研究的相同药物。许多科学家坚信这种策略对免疫疾病比肿瘤更有效，因为治疗这些疾病的药物只需要抑制相对少量的过度活跃细胞，而不是消除它们。现有的抑制免疫细胞的药物，如阿达木单抗，会破坏人们对病原体的防御，但Glick和其他科学家认为这些不利条件不会影响他们的策略。他说，关注过度活跃的免疫细胞提供了“一种绕过免疫功能直接瞄准这些细胞的方法”。

免疫代谢的变化

20世纪20年代，德国医生和化学家奥托·沃伯格首次意识到免疫细胞有一种特殊的方式为自己提供能量。为了驱动这种活动，细胞需要产生三磷酸腺苷(ATP)分子。它们可以通过糖酵解直接产生，糖酵解是一种分解葡萄糖的生化途径。或者，它们可以通过一个更复杂的过程——氧化磷酸化——产生三磷酸腺苷，氧化磷酸化需要糖酵解来产生能量载体分子，但也支持其他分解脂肪酸和氨基酸的生化反应，如谷氨酰胺。

正常的身体细胞通常依赖氧化磷酸化来满足大多数能量需求，但是沃伯格发现癌细胞增加糖酵解。他还注意到一些健康细胞依赖糖酵解，如免疫细胞。

沃伯格的研究方向是正确的。研究人员现在知道，当免疫细胞不对抗病原体时，它们会减少新陈代谢并产生三磷酸腺苷(主要是通过氧化磷酸化)。这种威胁，比如在肺部传播的流感病毒，会激活这些细胞，刺激它们对抗入侵者。德国弗赖堡马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所的免疫学家Erika Pearce说，此时“他们经历了巨大的代谢变化”。她指出，受刺激的细胞不仅需要更多的能量，一个激活的T细胞一天可以分裂几次，很快就会产生数百万个后代。为了保持这种活性，这些细胞还需要大量的原材料，如DNA、蛋白质和脂类的前体细胞。

活化的免疫细胞如何满足它们对能量和分子物质的巨大需求取决于它们是哪种类型的细胞。激活的辅助性T细胞作为免疫指挥者，似乎遵循了沃伯格的范式。它们消耗葡萄糖并加速糖酵解过程，尽管它们也降低氧化磷酸化的速率并消耗更多的谷氨酰胺。细胞毒性T细胞可以杀死肿瘤细胞和病毒控制的细胞，它们的策略是相似的。相比之下，免疫抑制调节性T细胞将继续从氧化磷酸化中获得大部分能量，甚至在变得活跃后，它们也更喜欢脂肪酸而不是氨基酸和葡萄糖。

选择性能源

激活的免疫细胞改变了它们消耗的物质和它们用来分解能量以产生携带能量的三磷酸腺苷的代谢途径。一些类型的细胞将被葡萄糖所负载，增加糖酵解，并且它们将消耗更多的谷氨酰胺。脂肪酸仍然是其他细胞的主要成分，这些细胞仍然依赖氧化磷酸化。

代谢适应允许免疫细胞发挥保护作用，但有时也会导致细胞功能障碍。加利福尼亚斯坦福大学的免疫学家科妮莉亚·韦扬德说，例如，在类风湿性关节炎中，活化的t细胞进入关节。"他们喜欢那里，并将留在那里，导致慢性组织炎症."

这种行为反映了新陈代谢的变化。像其他活化的T细胞一样，与类风湿性关节炎相关的T细胞依赖糖酵解。但是他们已经调整了通道以产生更少的三磷酸腺苷和更多的分子前体来支持它的快速分裂。它们加速生殖，并专门生产促进炎症的各种细胞。这些细胞也成为更好的“体操运动员”，擅长在狭窄的空间滑动到关节处。韦扬和他的同事发现，异常T细胞的细胞膜上出现褶皱，使它们能够更深入地渗透到组织中。韦扬说，在关节中，移动的T细胞将有助于刺激其他细胞形成类似于不愈合伤口的损伤，这将导致疼痛和进一步的关节破坏。“细胞新陈代谢控制它的行为，这对病人不好，”她说。

抑制免疫代谢还为时过早。

皮尔斯说，干扰免疫细胞新陈代谢来治疗疾病的前景吓坏了她的一些同事，他们担心这会破坏全身的防御系统或伤害其他重要细胞。他们问她，“如果你给糖酵解抑制剂，你不会杀人吗？”但是，田纳西州纳什维尔范德比尔特大学医学中心的免疫学家杰夫·拉什梅尔说，只有少数免疫细胞(通常是体细胞)促进了这些通道的使用，并受到代谢修饰药物的影响。

然而，最近发表在《科学》杂志上的一项研究对此提供了更多的支持，即抑制免疫代谢可以缓解人类疾病。这项研究集中在一种叫做富马酸二甲酯的药物上，这种药物被美国食品和药物管理局批准用于治疗多发性硬化症。尽管研究人员知道这种药物抑制免疫细胞，但他们不确定它是如何起作用的。由约翰·霍普金斯大学科学家领导的一个小组报告说，这种化合物削弱了糖酵解所需的一种酶，支持了药物可以靶向该通道的观点。

格利克坚信他和其他研究人员正在做有意义的事情。他发现的化合物可以追溯到20世纪90年代中期的研究。“我在某种程度上支持它。”说吧。格利克和他的同事正在寻找一种能够杀死B细胞的化合物，B细胞是一种产生抗体的细胞，会导致狼疮症状。在测试了几种化合物后，他们发现了一种可以抑制氧化磷酸化的酶。

在他的儿子被诊断为克罗恩病之前，格利克一直在寻找能够修复免疫细胞代谢的化合物。他说杰里米的病给了他额外的动力。“如果他每天早上醒来吃他父亲发明的药，我会非常兴奋。”格利克说。(晋南编)

中国科学新闻(2018-04-12第三版国际版)