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对抗肿瘤,试试活化的淋巴细胞

科普小知识2022-07-10 19:07:46
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今年的诺贝尔生理学或医学奖授予了PD1(免疫检查点)的发现者,这使得在治愈卡特总统的黑色素瘤后,免疫疗法得以复活。PD1/PD-L1的耀眼星光甚至让未知的公众将其治疗等同于免疫疗法。临床研究方向甚至临床资源也有向PD1/PD-L1聚集的趋势。数据显示,2017年已有近60项帕金森病-1/帕金森病-L1临床试验公开注册。

事实上,免疫疗法有着广泛的内涵。11月26日,媒体报道称,中国在细胞治疗领域启动了最大规模的临床招募。该招募旨在为免疫细胞疗法预防肝癌根治术后复发的临床试验研究服务。免疫细胞与肿瘤细胞的“对抗”是免疫治疗科学研究领域的又一临床探索。

“肿瘤免疫疗法是利用人体自身的免疫系统来对抗肿瘤,清除肿瘤细胞,达到治疗肿瘤的目的,并保持持续的免疫记忆。”中国医学科学院肿瘤医院参与临床试验研究的吴健雄教授说,肿瘤免疫治疗不同于传统的手术、放疗和化疗。核心是激活人体自身的“防御系统”并杀死肿瘤细胞。

活化的淋巴细胞有一个密集的“导向系统”

在这场人类和肿瘤细胞的战争中,人类选择的“武器”是他们自己的淋巴细胞。所采用的方法大致可以描述为:从患者体内抽取外周血(20-100毫升),在体外分离、培养并激活单核细胞,获得广谱激活的淋巴细胞,然后“送回”人体,执行扼杀肿瘤细胞的任务。

“来自患者自身的外周血细胞将在特定的体外细胞培养系统中进行选择性活化和生长。”北京永泰生物公司技术总监王蛇表示,在培养过程中,“勇士”的筛选将同时进行——外周血细胞中的B细胞和巨噬细胞将死亡,最后的回输成分主要是T淋巴细胞,还有少量的NK细胞。

这种“筛选士兵”的方法被称为“EAL”。据介绍,该方法的核心技术于2011年获得国家发明专利。“在获得专利的基础上,我们可以进一步提高效率,在短时间内实现淋巴细胞的千倍增殖。”王蛇说。

无论是免疫检查点抑制剂还是为T细胞安装“CAR”的“CAR-T”疗法,都是为了使被肿瘤细胞迷惑的T细胞“恢复视力”,准确地引导和攻击肿瘤细胞。

可见,“导向系统”的好坏是肿瘤治疗效果的关键因素之一。然而,用于活化淋巴细胞的“引导系统”是“原始的”,并且不是手动安装的或者仅针对特定目标。它作为武器的优势之一是它的“制导”目标不是唯一的。王蛇解释道:“人体自身的T淋巴细胞由不同的T细胞组成,可以识别多达109种不同的‘非自身’成分抗原,包括识别肿瘤靶分子的T细胞。”

“在肿瘤患者中,这些细胞的功能常常被肿瘤细胞的免疫逃逸机制所抑制,不能发挥抗肿瘤作用。”王蛇解释说,包括具有肿瘤特异性识别和杀伤功能的T细胞前体,是由与肿瘤靶分子接触过的肿瘤靶分子激活的。每个人体内这些细胞的数量和活性是不同的。通过EAL技术,这些靶向肿瘤细胞的T细胞可以在体外被广泛激活。

无血清培养关注细胞产品安全的“痛点”

将细胞带出体外散步的最大风险是可能的污染。最危险的污染来自无法检测的病毒或其他可能存在于有机培养物中的生物。

牛血清被认为是为细胞培养提供营养的基本物质,但它也有很大的污染风险王蛇说,该团队首先解决了细胞体外无血清培养的问题,避免了可能由外源性动物或人类因素引起的微生物感染。不仅如此,EAL技术还具有体外T细胞扩增效率高、活性好、稳定性好以及与化疗无缝配合的效果。EAL于2017年获得国家药品监督管理局的临床批准。EAL技术公司是中国第一个没有分期的大批量个体化免疫细胞。

细胞疗法的另一个特点是它是一种“活药物”。存在许多不确定性,标准化相对困难,并且在该时间段内也有较高的生产要求。

当细胞被取出并在体外激活时,在实验室进行数小时的人工处理可能会有许多污染风险和不确定因素。有专家曾经说过:在现阶段人才匮乏的情况下,一个熟练的技术人员很有可能达到90%的细胞产品活性,而一个新手只能达到40%,这就导致了细胞疗法产业化和大规模操作的失败。

标准化生产技术已成为细胞疗法最终获得临床认可并进入临床实践的“痛点”。此次临床试验中负责细胞生产的永泰生物相关负责人表示:“经过10年的研究,永泰生物的EAL细胞生产流程已经成为标准化的生产流程,可以实现大规模生产和可控的生产周期。我们完全按照GMP生产标准进行生产管理。管理细节比一般的大输液产品生产更加严格,质量要求合格率达到100%”

肝癌临床招募规模最大,且“迭克”发生率高

乙型肝炎病毒可诱发肝癌的发生。由于中国乙型肝炎病毒携带者数量庞大,肝癌新发病例和死亡人数占全球肝癌新发病例和死亡人数的一半以上。根据中国癌症登记处(NCCR)2018年发布的统计数据,2015年中国新增癌症病例429万例,死亡281万例。每年新增肝癌病例数为47万,排名第四。肝癌是第三高的死亡率,每年有42万人死亡。

“这是目前中国在细胞治疗领域最大的临床招募,以防止肝癌根治术后复发。招募的总人数是272人。”吴健雄说,该临床试验于2017年10月获得批准,所用的EAL技术已经获得了药物的临床批准。本试验的主要目的是评估EAL预防原发性肝癌根治术后复发的有效性和安全性。

“我们需要回答免疫疗法中仍不清楚的一些问题,例如非特异性培养的T细胞是否具有抗肿瘤作用,以及早期免疫疗法是否会使患者受益。”朱继业北京大学人民医院肝胆外科中心主任表示,该临床试验由一家专业的临床试验服务企业进行,负责项目管理、监测、数据统计、结直肠癌等具体工作,并有独立的数据监测委员会和第三方影像评估,为后续的科学研究提供了客观详细的数据,为免疫细胞治疗技术在实体肿瘤中的应用提供了更多的思路和依据。

随着人们对肿瘤认识的加深,越来越多的科学家认为肿瘤标志物可以作为肿瘤类型分类的依据,而不是原发部位。“我们非常希望能够对肝细胞癌进行分子分型分析。目前,正在与基因测序公司讨论研究计划,希望通过肝细胞癌的分子分型来确定对免疫细胞疗法敏感和不敏感的肿瘤类型。王蛇说,她希望在中国细胞治疗领域最大的临床试验研究中找到一种广谱抗“肿瘤”的新武器,帮助更多类型的肿瘤患者。